Atomistische simulaties en op AI gebaseerde bevindingen werpen licht op therapieën op nanoschaal en nieuwe hersensensoren

Virussen doden jaarlijks miljoenen mensen over de hele wereld. “Naast het nieuwe coronavirus omvatten de belangrijkste virale moordenaars hepatitis, HIV en HPV”, zegt Lela Vukovic, universitair docent scheikunde aan de Universiteit van Texas in El Paso.

Onderzoekers proberen voortdurend nieuwe therapieën te vinden die infectie helpen voorkomen of therapeutisch werken om de symptomen van één virus tegelijk te verminderen. “Een andere strategie”, zei Vukovic, “zou zijn om therapieën te vinden met een breed spectrum en tegelijkertijd op een aantal verschillende virussen in te werken.”

Veel virale infecties beginnen met de binding van het virus aan heparansulfaatmoleculen op het oppervlak van de gastheercel. In samenwerking met experimentatoren onder leiding van Francesco Stellacci van het Zwitserse Federale Instituut voor Technologie Lausanne (EPFL), en in samenwerking met Petr Král van de Universiteit van Illinois in Chicago, hielp Vukovic bij het onderzoeken van nanodeeltjes met vaste kernen en liganden eraan bevestigd die de heparansulfaatmoleculen nabootsen en hun microscopische werking op verschillende virussen.

Ze ontdekten dat nanodeeltjes met bepaalde liganden zich aan de virussen kunnen hechten, die kort daarna kunnen uiteenvallen.

“Zulke virusvernietigende materialen kunnen worden voorbereid”, zei Vukovic tijdens een recent seminar in het Texas Advanced Computing Center (TACC). “De vraag is: zijn er hints die we kunnen krijgen van computermodellering om nieuwe, betere materialen te ontwerpen en het mechanisme te begrijpen dat ervoor zorgt dat de viruscapside breekt?”

Omdat nanodeeltjes klein zijn, kunnen ze niet duidelijk worden afgebeeld op atomair niveau en op microseconden tijdschalen waarop de reacties plaatsvinden. Dus maakte Vukovic modellen van de atomaire structuur van virussen, evenals de nanodeeltjes met liganden van verschillende lengtes eraan vastgemaakt.

Met behulp van TACC-supercomputers simuleerde ze hoe de virale eiwitten en nanodeeltjes met elkaar interageren. Ze ontdekte dat het virus bindt en talrijke contacten maakt met langere liganden.

Niet alleen dat. De nanodeeltjes binden zich op de kruising van twee eiwitten en vergroten als een wig de afstand tussen virale eiwitten, verbreken de contacten en desintegreren het virus. De eerste bevindingen van het onderzoek zijn gepubliceerd in: Natuurmaterialen in 2018, en nieuwe resultaten, verkregen door de student Parth Chaturvedi, zijn gepost op bioRxiv (augustus 2021).

Genuanceerde ontwerpen van nanosensoren

Vukovic’ interesse in het modelleren van nanodeeltjes voor medicijnen leidde haar naar haar volgende project, waarbij ze hielp bij het ontwerpen van nanosensoren die klein, snel en gevoelig genoeg zijn om microscopisch kleine hoeveelheden neurotransmitters in de hersenen te detecteren.

De basis van de technologie zijn koolstofnanobuisjes – cilinders die 10.000 keer smaller zijn dan het gemiddelde mensenhaar – die toepassingen hebben gevonden op verschillende gebieden, waaronder elektronica, optica en meest recentelijk in de geneeskunde.

Koolstofnanobuisjes, of CNT’s, hebben onderzoekers ontdekt, hebben een ongebruikelijke eigenschap. Ze kunnen onder bepaalde omstandigheden spontaan oplichten met een licht dat buiten het lichaam kan worden gedetecteerd. Ze kunnen echter niet zonder aanpassingen in het lichaam werken.

Een benadering die succesvol is gebleken, is het inpakken van de CNT in DNA. Het Landry-lab van de University of California, Berkeley experimenteerde met DNA-strengen van verschillende lengtes en samenstellingen om te zien of de CNT een sterke lichtemissie afgaf bij blootstelling aan dopamine, en kreeg gemengde resultaten.

“De screeningaanpak werkt, maar het geeft geen goed inzicht in waarom het werkt of hoe het in de toekomst beter kan worden ontworpen. Kunnen we iets systematischer doen?” vroeg Vukovic.

Ze deed een reeks computerexperimenten op Stampede2, destijds de toonaangevende supercomputer van TACC, waarbij ze de 3D-structuur, het energielandschap en de bindingspatronen van met DNA omhulde CNT’s verkende.

Zij en haar student Ali Alizadehmojarad ontdekten dat DNA van bepaalde lengte zich als een ring om de nanobuis wikkelt, terwijl anderen het als een helix of onregelmatig wikkelen. Deze verschillende bindingspatronen leiden tot verschillende luminescentie in de aanwezigheid van neurotransmitters. De in een ring gewikkelde CNT van één type DNA, vonden zij en het Landry-lab, was veel effectiever in het detecteren en signaleren van de aanwezigheid van neurotransmitters. Het onderzoek is gepubliceerd in een reeks artikelen in Nano-letters in 2018 en Geavanceerde materiaalinterfaces anno 2020.

Nano-draaipunt

De uitdagingen en prestaties van het sensorproject inspireerden Vukovic tot een openbaring.

Ze had met succes de experimentele mysteries van CNT’s op atomair niveau onderzocht met behulp van moleculaire dynamische simulaties en kritische inzichten verschaft. “Maar ik doe maar één molecuul tegelijk”, zei Vukovic. “Wat kan ik als theoreticus bijdragen? Als ik 10 moleculen test, krab ik niet eens aan de oppervlakte.”

Haar realisatie bracht haar ertoe AI en datagestuurde methoden in haar aanpak op te nemen. “We hebben ons onderzoek volledig omgedraaid; nieuwe methoden geleerd. De afgelopen twee jaar zijn we daar mee bezig geweest.”

Deze periode van groei en leren leidde Vukovic en haar team, Payam Kelich en Huanhuan Zhao, naar hun meest recente project: werken met het Landry-lab aan de ontdekking van nieuwe optische sensoren gemaakt van DNA-CNT-conjugaten om het serotoninemolecuul te detecteren. Als een sleutelmolecuul dat onze stemming en ons geluk beïnvloedt, is er een grote belangstelling voor het detecteren van de aanwezigheid en hoeveelheden van serotonine in verschillende lichaamsweefsels.

Onlangs heeft het Vukovic-lab nieuwe op AI gebaseerde computerhulpmiddelen ontwikkeld die modellen trainen om te leren van de experimentele gegevens van Landry en nieuwe serotoninesensoren te voorspellen.

De samenwerking werpt zijn vruchten af. Een eerste paper, zojuist gepost op bioRxiv (augustus 2021), beschreven inspanningen om nieuwe serotoninesensoren computationeel te voorspellen en de voorspellingen experimenteel te valideren. Tot nu toe heeft de aanpak geleid tot de ontdekking van vijf nieuwe serotonine DNA-CNT-sensoren met een hogere respons dan waargenomen in eerdere sensoren. (Dit onderzoek wordt ondersteund door een nieuwe subsidie ​​van de National Science Foundation.)

Vukovic is in staat om deze enorme en ambitieuze computeruitdagingen aan te gaan, mede dankzij haar toegang tot enkele van de meest geavanceerde wetenschappelijke instrumenten ter wereld via het University of Texas Research Cyberinfrastructure (UTRC)-programma. Het initiatief is gestart in 2010 en biedt gratis krachtige computer- en databronnen aan Texaanse wetenschappers, ingenieurs, studenten en wetenschappers van alle 13 UT System-instellingen.

“Geen van deze projecten zou mogelijk zijn geweest zonder TACC,” zei Vukovic. “Toen we klaar waren om te rennen, kregen we de tijd die we nodig hadden en konden we snel vooruitgang boeken en dingen voor elkaar krijgen.”

Als computationeel chemicus probeert Vukovic haar kennis te gebruiken om bij te dragen aan praktische toepassingen in de geneeskunde en daarbuiten. “We denken diep na over hoe we kunnen bijdragen en werken aan projecten waar computers echt een verschil kunnen maken.”