Chemici Benjamin List en David MacMillan ontwikkelden ‘asymmetrische organokatalyse’
Veel chemische reacties produceren twee versies van een molecuul die spiegelbeelden of asymmetrische beelden van elkaar zijn, zoals deze illustraties van een molecuul dat limoneen wordt genoemd. Vaak willen scheikundigen er maar één maken.
Moleculen maken is hard werken. Atomen moeten aan elkaar worden genaaid tot specifieke arrangementen door middel van een reeks chemische reacties die vaak traag, ingewikkeld en verkwistend zijn. De Nobelprijs voor de Scheikunde van 2021 erkent twee wetenschappers die rond de eeuwwisseling een hulpmiddel ontwikkelden dat een revolutie teweegbracht in de manier waarop chemici nieuwe moleculen construeren, waardoor het proces sneller en milieuvriendelijker werd.
Chemici Benjamin List van het Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim an der Ruhr, Duitsland en David MacMillan van Princeton University kregen de prijs voor het onafhankelijk ontwikkelen van organische katalysatoren die de chemische reacties versnellen die nodig zijn voor het construeren van specifieke moleculen, een proces dat asymmetrische organokatalyse wordt genoemd . De twee zullen de prijs van 10 miljoen Zweedse kronen (meer dan $ 1,1 miljoen) delen, maakte de Koninklijke Zweedse Academie van Wetenschappen op 6 oktober bekend tijdens een persconferentie in Stockholm.
“Dit is een passende erkenning van zeer belangrijk werk”, zegt HN Cheng, president van de American Chemical Society.
“We kunnen scheikundigen zien als tovenaars die toverstokken in het laboratorium hebben”, zegt Cheng. “We zwaaien met de toverstok en een reactie gaat door.” Deze Nobelprijswinnaars gaven scheikundigen ‘een nieuwe toverstok’, die drastisch efficiënter en minder verspillend is, zegt hij.
Het maken van nieuwe medicijnen of het ontwerpen van nieuwe materialen vereist vaak het bouwen van nieuwe moleculen uit eenvoudigere chemische bouwstenen. Maar deze chemische bouwstenen kunnen niet zomaar bij elkaar worden gegooid. In plaats daarvan moeten ze zorgvuldig worden gecombineerd in nauwkeurige arrangementen door middel van een reeks chemische reacties. Veel chemische reacties produceren twee versies van een molecuul die spiegelbeelden van elkaar zijn, en vaak kunnen die twee versies heel verschillende effecten hebben. Zo veroorzaakte thalidomide, een medicijn dat in de jaren vijftig en zestig werd voorgeschreven voor ochtendmisselijkheid, geboorteafwijkingen bij meer dan 10.000 baby’s vanwege één spiegelbeeld van dit molecuul (SN: 24/12/94). Daarom is het van groot belang om deze asymmetrische moleculen te bouwen en te controleren welke versie van een molecuul wordt geproduceerd, vooral voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.
Chemische reacties kunnen worden overgehaald door katalysatoren – moleculaire werkpaarden die chemische reacties versnellen zonder er door te worden getransformeerd. Historisch gezien hebben chemici twee soorten katalysatoren gekend: enzymen en metaalcomplexen. Enzymen zijn grote, onhandige eiwitten die door evolutie zijn aangescherpt om zeer specifieke chemische acties in het lichaam uit te voeren, maar ze kunnen moeilijk op grote schaal in het laboratorium te gebruiken zijn. Metalen, zoals platina of kobalt, kunnen ook sommige reacties op gang brengen, maar veel werken alleen in luchtloze, waterloze omgevingen die moeilijk te bereiken zijn in productiecontexten (SN: 21-2-17). Bovendien zijn veel metaalkatalysatoren ook giftig voor het milieu en duur om aan te schaffen.
Gedurende een groot deel van de geschiedenis van de chemie waren dit de enige hulpmiddelen die beschikbaar waren voor chemici die nieuwe moleculen wilden maken. “Maar in het jaar 2000 veranderde alles”, zei Pernilla Wittung-Stafshede, een chemicus aan de Chalmers University of Technology in Göteborg, Zweden en lid van het Nobelcomité voor Scheikunde, tijdens de persconferentie.
Benjamin List, toen aan het Scripps Research Institute in La Jolla, Californië, bestudeerde de aldolreactie, die twee moleculen met elkaar verbindt door middel van koolstofbindingen. In organismen zijn dergelijke reacties cruciaal voor het omzetten van voedsel in energie en zijn ze afhankelijk van een groot en complex enzym dat aldolase A wordt genoemd. Slechts een klein deel van het enzym katalyseert de reactie echter daadwerkelijk en List ontdekte dat een enkel aminozuur – proline – zou het werk van dit grote onhandige eiwit kunnen doen en tegelijkertijd de ene versie van het eindproduct veel vaker produceren dan de andere.
“Toen ik dit experiment deed, wist ik niet wat er zou gebeuren en ik dacht dat het misschien een stom idee was”, zei List tijdens de persconferentie. “Toen ik zag dat het werkte, voelde ik dat het iets groots zou kunnen zijn.”
Zonder medeweten van List, was MacMillan rond dezelfde tijd ook op zoek naar alternatieve organische katalysatoren. MacMillan, destijds aan de University of California, Berkeley, concentreerde zich op een andere chemische reactie, de Diels-Alder-reactie, die ringen van koolstofatomen vormt (SN: 18/11/50). Het is een belangrijke reactie, die tegenwoordig wordt gebruikt om producten te maken die zo verschillend zijn als rubber en farmaceutica, maar was erg traag en vertrouwde op kieskeurige metaalkatalysatoren die niet zouden werken als ze nat waren. MacMillan ontwierp kleine organische moleculen die de katalytische werking van metalen op een eenvoudigere manier nabootsten, terwijl ze ook de productie van een van de twee mogelijke spiegelbeelden van het eindproduct bevorderden. Hij bedacht dit nieuwe soort katalyse “asymmetrische organokatalyse”..”
De ontdekkingen van List en MacMillan veroorzaakten een explosie van onderzoek naar het vinden van meer organokatalysatoren in de komende twee decennia, werk dat onder meer de ontdekking van geneesmiddelen heeft bevorderd.
Ongeveer 35 procent van ’s werelds bruto binnenlands product is afhankelijk van katalyse, zei Peter Somfai, een chemicus aan de Universiteit van Lund in Zweden en een lid van het Nobelcomité voor Scheikunde, tijdens de persconferentie. “We hebben nu een nieuwe krachtige tool beschikbaar voor het maken van organische moleculen”, een die drastisch efficiënter en groener kan zijn dan eerdere methoden.
Somfai benadrukte deze sprong voorwaarts in efficiëntie met behulp van het neurotoxine strychnine. Het molecuul zelf is niet bruikbaar voor scheikundigen, maar de gecompliceerde structuur maakt het een goede maatstaf voor het vergelijken van verschillende synthesemethodologieën. Voorheen vertrouwden chemici op een extreem verspillend proces van 29 verschillende reacties waarbij slechts 0,0009 procent van het oorspronkelijke materiaal strychnine werd. Met behulp van organokatalyse kan strychnine nu in slechts 12 stappen worden gesynthetiseerd en het hele proces is 7.000 keer efficiënter, zei Somfai. En omdat deze extra efficiëntie wordt behaald zonder het gebruik van giftige metalen, is organokatalyse een milieuvriendelijkere manier om chemicaliën te synthetiseren.
Als het bouwen van nieuwe moleculen hetzelfde is als schaken, heeft organokatalyse “het spel volledig veranderd”, zei Somfai. “Het is alsof je een nieuw schaakstuk toevoegt dat op verschillende manieren kan bewegen.”
