Vurige reactie: ‘Siglec-14’-receptoren op menselijke macrofagen detecteren koolstofnanobuisjes en veroorzaken ontstekingen

Koolstofnanobuisjes (CNT’s) zijn een steunpilaar geworden op het gebied van nanotechnologie. Door innovatieve toepassingen te vinden op het gebied van materiaalkunde, elektronica en geneeskunde, hebben CNT’s de afgelopen jaren veel aandacht gekregen van onderzoekers. Het International Chemical Secretariat (ChemSec) is echter verhuisd om CNT’s te markeren op de “Substitute It Now!” database van chemische stoffen waarvan het gebruik waarschijnlijk beperkt is. Vanwege hun persistentie in de natuur en potentiële toxiciteit voor mensen, heeft ChemSec zelfs voorgesteld dat er dringend behoefte is aan adequate beoordelingen van het risico van CNT’s voor de menselijke gezondheid.

Na hun binnenkomst in het lichaam, en net als asbest, worden CNT’s het doelwit van het immuunsysteem en bij voorkeur overspoeld door macrofagen. De daaruit voortvloeiende ontstekingsreactie – waarbij ontstekingsmasker en interleukine-1β (IL-1β) secretie betrokken zijn – kan zich ontwikkelen tot chronische ontsteking, fibrose en zelfs mesothelioom, zoals te zien is in knaagdiermodellen. Helaas is het een mysterie gebleven hoe menselijke macrofagen CNT’s herkennen.

Nu heeft een team van onderzoekers in Japan ontdekt dat extracellulaire receptoren, namelijk siaalzuur immunoglobuline-achtig bindend lectine (Siglec) -5 en -14, betrokken zijn bij CNT-herkenning door menselijke macrofagen. Het team, waaronder professor Masafumi Nakayama van de Ritsumeikan University, bouwde voort op hun eerdere werk dat bevestigde hoe muis T-cel mucine immunoglobuline 4 (Tim4) -receptoren via een aromatisch-aromatische interface aan CNT’s bonden.

De bevindingen van dit onderzoek zijn gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie. “We veronderstelden dat aromatische clusters essentieel waren voor CNT-herkenning. Maar destijds was het niet duidelijk dat Tim4-receptoren een rol speelden bij CNT-overspoeling door menselijke macrofagen”, zegt prof. Nakayama over zijn motivatie voor de studie.

De groep gebruikte driedimensionale op eiwitstructuur gebaseerde in silico-screening en ectopische in vivo expressie van Siglec-14-receptoren om te valideren hoe de aromatische ringen de Siglec-CNT-interactie vergemakkelijkten. Via moleculaire dynamische simulaties ontdekte het team de interactie van aromatische residuen op de extracellulaire lus van Siglec-5 en CNT’s. Aan de andere kant ontdekten ze dat Siglec-14 de milttyrosinekinase (Syk) pad-afhankelijke fagocytose van CNT’s en de afgifte van IL-1β door macrofagen initieerde. De detectie van CNT’s was verbeterd in muismacrofagen die menselijk Siglec-14 tot expressie brengen, en belangrijker nog, het team merkte op dat deze interactie de longontsteking enorm verergerde.

Ten slotte bleek het medicijn fostamatinib, dat een Syk-remmer is, de Siglec-14-gemedieerde pro-inflammatoire signaalcascade te blokkeren. “Dit is een bemoedigend resultaat, aangezien dit medicijn CNT-geïnduceerde ontsteking kan overwinnen”, zegt prof. Nakayama terwijl hij het belang van het werk van de teams uitwerkt.

Hoewel het team enthousiast is over hun doorbraak, merken ze voorzichtig op dat deze bevindingen niet betekenen dat CNT’s asbestachtige toxiciteit hebben. Het schatten van de toxiciteit van CNT’s zou afhangen van tal van andere variabelen: de blootstellingsroute, de ontvangen CNT-dosis en de grootte en vorm van de betrokken CNT’s. In dit stadium zijn meer gedetailleerde studies nodig om het risico voor de mens nauwkeurig in te schatten.

Prof. Nakayama is er echter trots op te weten dat zijn team de basis heeft gelegd voor de ontwikkeling van veiligere CNT’s. Hij concludeert: “Zelfs als CNT’s waarschijnlijk ontstekingsziekten veroorzaken, zullen onze bevindingen helpen bij het ontwikkelen van nieuwe therapieën, zoals anti-Siglec-14 monoklonale antilichamen en fostamatinib, om dergelijke aandoeningen te voorkomen.”