Gerichte nanodeeltjes kunnen T-cellen een vliegende start geven, waardoor ze eierstoktumoren kunnen aanvallen en bijwerkingen kunnen vermijden

Immunotherapie tegen kanker, waarbij medicijnen worden gebruikt die de immuuncellen van het lichaam stimuleren om tumoren aan te vallen, is een veelbelovende aanpak voor de behandeling van vele soorten kanker. Het werkt echter niet goed voor sommige tumoren, waaronder eierstokkanker.

Om een ​​betere respons uit te lokken, hebben MIT-onderzoekers nieuwe nanodeeltjes ontworpen die een immuunstimulerend molecuul genaamd IL-12 rechtstreeks aan eierstoktumoren kunnen afgeven. Wanneer het samen wordt gegeven met immunotherapiemedicijnen die checkpointremmers worden genoemd, helpt IL-12 het immuunsysteem een ​​aanval op kankercellen uit te voeren.

Door een muismodel van eierstokkanker te bestuderen, toonden de onderzoekers aan dat deze combinatiebehandeling bij meer dan 80% van de muizen metastatische tumoren kon elimineren. Toen de muizen later met meer kankercellen werden geïnjecteerd, om het terugkeren van de tumor te simuleren, herinnerden hun immuuncellen zich de tumoreiwitten en ruimden ze weer op.

“Wat echt opwindend is, is dat we IL-12 rechtstreeks in de tumorruimte kunnen afleveren. En vanwege de manier waarop dit nanomateriaal is ontworpen om het mogelijk te maken dat IL-12 op de oppervlakken van de kankercellen terechtkomt, hebben we de kanker in wezen misleid om immuuncellen te stimuleren om zich tegen die kanker te wapenen”, zegt Paula Hammond, hoogleraar aan het MIT Institute, vice-provoost van het MIT en lid van het Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Hammond en Darrell Irvine, hoogleraar immunologie en microbiologie aan het Scripps Research Institute, zijn de senior auteurs van de studie, die verschijnt in Natuur materialen. Ivan Pires Ph.D., nu postdoc bij Brigham and Women’s Hospital, is de hoofdauteur van het artikel.

‘Gas geven’

De meeste tumoren brengen eiwitten tot expressie en scheiden deze af die immuuncellen onderdrukken, waardoor een micro-omgeving ontstaat waarin de immuunrespons verzwakt is. Een van de belangrijkste spelers die tumorcellen kunnen doden zijn T-cellen, maar ze worden buitenspel gezet of geblokkeerd door de kankercellen en zijn niet in staat de tumor aan te vallen.

Checkpoint-remmers zijn een door de FDA goedgekeurde behandeling die is ontworpen om de remmen van het immuunsysteem weg te nemen door de immuunonderdrukkende eiwitten te verwijderen, zodat T-cellen een aanval op tumorcellen kunnen opzetten.

Voor sommige vormen van kanker, waaronder sommige soorten melanoom en longkanker, is het verwijderen van de remmen voldoende om het immuunsysteem ertoe aan te zetten de kankercellen aan te vallen. Eierstoktumoren hebben echter veel manieren om het immuunsysteem te onderdrukken, dus controlepuntremmers alleen zijn meestal niet voldoende om een ​​immuunreactie op gang te brengen.

“Het probleem met eierstokkanker is dat niemand het gaspedaal intrapt. Dus zelfs als je de remmen loslaat, gebeurt er niets”, zegt Pires.

IL-12 biedt een manier om ‘gas te geven’ door T-cellen en andere immuuncellen een boost te geven. De grote doses IL-12 die nodig zijn om een ​​sterke respons te krijgen, kunnen echter bijwerkingen veroorzaken als gevolg van gegeneraliseerde ontstekingen, zoals griepachtige symptomen (koorts, maag-darmproblemen, hoofdpijn en vermoeidheid), maar ook ernstigere complicaties zoals levertoxiciteit en cytokine-release-syndroom – die zo ernstig kunnen zijn dat ze zelfs tot de dood kunnen leiden.

In een onderzoek uit 2022 ontwikkelde het laboratorium van Hammond nanodeeltjes die IL-12 rechtstreeks aan tumorcellen konden afleveren, waardoor grotere doses kunnen worden gegeven terwijl de bijwerkingen worden vermeden die optreden wanneer het medicijn wordt geïnjecteerd. Deze deeltjes hadden echter de neiging om hun lading in één keer vrij te geven nadat ze de tumor hadden bereikt, wat hun vermogen om een ​​sterke T-celreactie te genereren belemmerde.

In de nieuwe studie hebben de onderzoekers de deeltjes aangepast zodat IL-12 geleidelijker vrijkwam, gedurende ongeveer een week. Ze bereikten dit door een andere chemische linker te gebruiken om IL-12 aan de deeltjes te hechten.

“Met onze huidige technologie optimaliseren we die chemie zodanig dat er een meer gecontroleerde afgiftesnelheid is, waardoor we een betere werkzaamheid konden bereiken”, zegt Pires.

De deeltjes bestaan ​​uit kleine, vettige druppeltjes die bekend staan ​​als liposomen, met IL-12-moleculen vastgebonden aan het oppervlak. Voor deze studie gebruikten de onderzoekers een linker genaamd maleimide om IL-12 aan de liposomen te hechten. Deze linker is stabieler dan degene die ze gebruikten in de vorige generatie deeltjes, die vatbaar was voor splijting door eiwitten in het lichaam, wat leidde tot voortijdige afgifte.

Om ervoor te zorgen dat de deeltjes op de juiste plaats terechtkomen, bedekken de onderzoekers ze met een laag van een polymeer genaamd poly-L-glutamaat (PLE), waardoor ze zich direct op de eierstoktumorcellen kunnen richten.

Zodra ze de tumoren bereiken, binden de deeltjes zich aan de kankerceloppervlakken, waar ze geleidelijk hun lading vrijgeven en nabijgelegen T-cellen activeren.

Verdwijnende tumoren

In tests bij muizen toonden de onderzoekers aan dat de IL-12-dragende deeltjes effectief T-cellen konden rekruteren en stimuleren die tumoren aanvallen. De kankermodellen die voor deze onderzoeken worden gebruikt, zijn metastatisch, dus tumoren ontwikkelden zich niet alleen in de eierstokken maar in de hele peritoneale holte, inclusief het oppervlak van de darmen, lever, pancreas en andere organen. Tumoren waren zelfs in het longweefsel te zien.

Eerst testten de onderzoekers de IL-12 nanodeeltjes zelf, en ze toonden aan dat deze behandeling bij ongeveer 30% van de muizen tumoren elimineerde. Ze vonden ook een significante toename van het aantal T-cellen dat zich ophoopte in de tumoromgeving.

Vervolgens gaven de onderzoekers de deeltjes samen met controlepuntremmers aan muizen. Meer dan 80% van de muizen die deze dubbele behandeling kregen, waren genezen. Dit gebeurde zelfs toen de onderzoekers modellen van eierstokkanker gebruikten die zeer resistent zijn tegen immunotherapie of tegen de chemotherapiemedicijnen die gewoonlijk worden gebruikt voor eierstokkanker.

Patiënten met eierstokkanker worden meestal behandeld met een operatie gevolgd door chemotherapie. Hoewel dit in eerste instantie effectief kan zijn, kunnen kankercellen die na de operatie achterblijven vaak uitgroeien tot nieuwe tumoren. Het opzetten van een immuungeheugen van de tumoreiwitten zou dit soort herhaling kunnen helpen voorkomen.

In deze studie was het immuunsysteem, toen de onderzoekers vijf maanden na de eerste behandeling tumorcellen in de genezen muizen injecteerden, nog steeds in staat de cellen te herkennen en te doden.

“We zien niet dat de kankercellen zich opnieuw kunnen ontwikkelen in diezelfde muis, wat betekent dat we bij die dieren wel een immuungeheugen hebben ontwikkeld”, zegt Pires.

De onderzoekers werken nu samen met MIT’s Deshpande Center for Technological Innovation om een ​​bedrijf op te zetten waarvan ze hopen dat het de nanodeeltjestechnologie verder kan ontwikkelen.

In een studie die eerder in 2025 werd gepubliceerd, rapporteerde het laboratorium van Hammond een nieuwe productieaanpak die grootschalige productie van dit soort nanodeeltjes mogelijk zou moeten maken.