AI -model voorspelt betere nanodeeltjes voor efficiënte RNA -vaccinafgifte

Met behulp van kunstmatige intelligentie hebben MIT -onderzoekers een nieuwe manier bedacht om nanodeeltjes te ontwerpen die efficiënter RNA -vaccins en andere soorten RNA -therapieën kunnen afleveren.

Na het trainen van een machine-leermodel om duizenden bestaande leveringsdeeltjes te analyseren, gebruikten de onderzoekers het om nieuwe materialen te voorspellen die nog beter zouden werken. Het model stelde de onderzoekers ook in staat om deeltjes te identificeren die goed zouden werken in verschillende soorten cellen, en manieren te ontdekken om nieuwe soorten materialen in de deeltjes op te nemen.

“Wat we deden, was machine-learning tools toepassen om de identificatie van optimale ingrediëntenmengsels in lipide-nanodeeltjes te versnellen om zich te richten op een ander celtype of om verschillende materialen op te nemen, veel sneller dan voorheen mogelijk,” zegt Giovanni Traverso, een universitair hoofddocent mechanische engineering bij MIT, een gastroeneroloog in Brigham en Women’s Hospital, en de senior auteur van de studie.

Deze benadering kan het proces van het ontwikkelen van nieuwe RNA -vaccins, evenals therapieën die kunnen worden gebruikt om obesitas, diabetes en andere metabole stoornissen dramatisch te behandelen dramatisch versnellen, zeggen de onderzoekers.

Alvin Chan, een voormalige MIT -postdoc die nu universitair docent is aan de Nanyang Technological University, en Ameya Kirtane, een voormalige MIT -postdoc die nu universitair docent is aan de Universiteit van Minnesota, zijn de hoofdauteurs van de nieuwe studie, die verschijnt in Natuurnanotechnologie.

Deeltjesvoorspellingen

RNA-vaccins, zoals de vaccins voor SARS-CoV-2, worden meestal verpakt in lipide nanodeeltjes (LNP’s) voor levering. Deze deeltjes beschermen mRNA tegen afgebroken in het lichaam en helpen het om cellen binnen te gaan die eenmaal geïnjecteerd zijn.

Het creëren van deeltjes die deze banen efficiënter behandelen, kunnen onderzoekers helpen om nog effectievere vaccins te ontwikkelen. Betere leveringsvoertuigen kunnen het ook gemakkelijker maken om mRNA -therapieën te ontwikkelen die coderen voor genen voor eiwitten die kunnen helpen om verschillende ziekten te behandelen.

In 2024 lanceerde Traverso’s Lab een meerjarige onderzoeksprogramma om nieuwe inneembare apparaten te ontwikkelen die orale afgifte van RNA -behandelingen en vaccins kunnen bereiken.

“Een deel van wat we proberen te doen, is manieren ontwikkelen om meer eiwitten te produceren, bijvoorbeeld voor therapeutische toepassingen. Het maximaliseren van de efficiëntie is belangrijk om te kunnen stimuleren hoeveel we de cellen kunnen laten produceren”, zegt Traverso.

Een typische LNP bestaat uit vier componenten – een cholesterol, een helperlipide, een ioniseerbaar lipide en een lipide dat is bevestigd aan polyethyleenglycol (PEG). Verschillende varianten van elk van deze componenten kunnen worden ingeruild om een enorm aantal mogelijke combinaties te creëren.

Het wijzigen van deze formuleringen en het individueel testen is zeer tijdrovend, dus Traverso, Chan en hun collega’s besloten zich tot kunstmatige intelligentie te wenden om het proces te versnellen.

“De meeste AI -modellen in de ontdekking van geneesmiddelen zijn gericht op het optimaliseren van een enkele verbinding tegelijk, maar die benadering werkt niet voor lipide nanodeeltjes, die zijn gemaakt van meerdere op elkaar inwerkende componenten,” zegt Chan.

“Om dit aan te pakken, hebben we een nieuw model ontwikkeld genaamd Comet, geïnspireerd door dezelfde transformatorarchitectuur die grote taalmodellen zoals Chatgpt aandrijft. Net zoals die modellen begrijpen hoe woorden combineren om betekenis te vormen, leert Comet hoe verschillende chemische componenten samenkomen in een nanodeeltje om de eigenschappen te beïnvloeden – zoals hoe goed het RNA in cellen kan leveren.”

Om trainingsgegevens te genereren voor hun machine-leermodel, creëerden de onderzoekers een bibliotheek van ongeveer 3.000 verschillende LNP-formuleringen. Het team testte elk van deze 3000 deeltjes in het lab om te zien hoe efficiënt ze hun lading aan cellen konden afleveren en voerden vervolgens al deze gegevens in een machine-leermodel.

Nadat het model was getraind, vroegen de onderzoekers het om nieuwe formuleringen te voorspellen die beter zouden werken dan bestaande LNP’s. Ze testten die voorspellingen door de nieuwe formuleringen te gebruiken om mRNA te leveren die codeert voor een fluorescerend eiwit aan muishuidcellen gekweekt in een laboratoriumschotel.

Ze ontdekten dat de door het model voorspeld LNP’s inderdaad beter werkten dan de deeltjes in de trainingsgegevens, en in sommige gevallen beter dan LNP -formuleringen die commercieel worden gebruikt.

Versnelde ontwikkeling

Zodra de onderzoekers aantoonden dat het model deeltjes nauwkeurig kon voorspellen die efficiënt mRNA zouden leveren, begonnen ze aanvullende vragen te stellen. Ten eerste vroegen ze zich af of ze het model konden trainen op nanodeeltjes die een vijfde component bevatten: een type polymeer dat bekend staat als vertakte Poly Beta Amino Esters (PBAE’s).

Onderzoek door Traverso en zijn collega’s heeft aangetoond dat deze polymeren zelf een eigen nucleïnezuren kunnen leveren, dus wilden ze onderzoeken of het toevoegen ervan aan LNP’s de LNP -prestaties zou kunnen verbeteren. Het MIT -team creëerde een set van ongeveer 300 LNP’s die ook deze polymeren bevatten, die ze gebruikten om het model te trainen. Het resulterende model zou vervolgens extra formuleringen kunnen voorspellen met PBAE’s die beter zouden werken.

Vervolgens wilden de onderzoekers het model trainen om voorspellingen te doen over LNP’s die het beste zouden werken in verschillende soorten cellen, waaronder een type cel genaamd Caco-2, dat is afgeleid van colorectale kankercellen. Nogmaals, het model was in staat om LNP’s te voorspellen die efficiënt mRNA aan deze cellen zouden leveren.

Ten slotte gebruikten de onderzoekers het model om te voorspellen welke LNP’s het beste lyofilisatie zouden kunnen weerstaan-een vriesdroogproces dat vaak wordt gebruikt om de houdbaarheid van medicijnen uit te breiden.

“Dit is een hulpmiddel waarmee we het kunnen aanpassen aan een heel andere reeks vragen en helpen de ontwikkeling te versnellen. We hebben een grote trainingsset gedaan die in het model is gegaan, maar dan kunt u veel meer gerichte experimenten doen en output krijgen die nuttig zijn op zeer verschillende soorten vragen,” zegt Traverso.

Hij en zijn collega’s werken nu aan het opnemen van sommige van deze deeltjes in mogelijke behandelingen voor diabetes en obesitas, die twee van de primaire doelen van het project zijn. Therapeutica die met deze aanpak kunnen worden geleverd, omvatten GLP-1-nabootsen met vergelijkbare effecten als ozempic.