Beeldvorming van superresolutie ontdekt hoe lipide nanodeeltjes RNA leveren en waar ze tekortschieten

Toen de Covid-19-pandemie in 2020 de wereld overdroeg, kwamen de mRNA-vaccins te hulp van veel mensen-maar op de achtergrond was er nog een, minder bekende, held: het lipide nanodeeltje. Zonder deze kleine “vetdruppeltjes” hadden de vaccins nooit in de cellen van het lichaam kunnen worden afgeleverd. En het feit is dat deze kleine deeltjes waarschijnlijk in de toekomst meer opdrachten zullen hebben. Het kan zijn wat de afgifte van genschaar en nieuwe gentherapieën in het lichaam mogelijk maakt.

Toen de wereld werd gesloten tijdens de pandemie, openden lipide nanodeeltjes de deur voor een nieuw soort vaccin. Onderzoekers willen nu de techniek gebruiken om kanker, genetische aandoeningen en zelfs geneeskunde op het DNA van een persoon aan te passen.

Zelfs als de CRISPR CAS/9 -genschaar de weg kan openen voor het corrigeren van genetische mutaties, moet het gereedschap in de cellen kunnen komen en het genen kunnen bereiken dat moet worden gecorrigeerd. Om deze reden wordt intensief onderzoek uitgevoerd op lipide nanodeeltjes om te begrijpen hoe ze kunnen worden gebruikt om nieuwe curatieve behandelingen te leveren voor ziekten zoals kanker, genetische aandoeningen en zelfs sommige neurologische aandoeningen.

“We zullen de capaciteit hebben om de genetische code te herschrijven wanneer deze verkeerd wordt gespeld. De techniek is al beschikbaar. Maar de leveringsmethode moet worden geoptimaliseerd, en hier bieden lipide nanodeeltjes een mogelijke oplossing”, zegt Anders Wittrup, een onderzoeker bij de afdeling Clinical Sciences en Wallenberg Centre for Molecular Medicine, Lund University.

Hij is ook medisch oncoloog in het Skåne University Hospital en zijn onderzoeksteam richt zich op RNA -therapieën en lipide nanodeeltjes. Het doel is om beter te begrijpen hoe deze deeltjes te gebruiken om nieuwe behandelingen te leveren.

Hoe lipide nanodeeltjes leveren

Lipide nanodeeltjes klinken hightech-maar in wezen zijn ze gemaakt van vet. Net als de celmembranen van het lichaam, bestaan ​​ze uit lipiden, waardoor ze zowel biocompatibel als goed in het lichaam worden opgemaakt met beperkte activering van het immuunsysteem. De deeltjes fungeren als beschermende bubbels die gevoelig gehalte, zoals mRNA of andere actieve stoffen, inkapselen en hen helpen de cellen binnen te gaan.

Ze kunnen worden omschreven als kleine sferen – denk zeepbellen – die hun inhoud in het interieur van de cellen dragen. En het zou niet verrassend zijn als de uitvinding van deze deeltjes op een dag een sleutelrol zou spelen in een Nobelprijsprijs.

Twee grote uitdagingen moeten echter worden overwonnen voordat de droom van effectieve levering van mRNA en genschaar aan verschillende delen van het lichaam een ​​realiteit kan worden.

De deeltjes naar specifieke delen van het lichaam begeleiden

De eerste uitdaging is om de lipide nanodeeltjes naar de juiste bestemming te leiden. De meeste lipide nanodeeltjes geïnjecteerd intraveneus belanden in de lever – ongeacht waar ze daadwerkelijk zijn bedoeld om naartoe te gaan. De lever is het belangrijkste filtratiecentrum van het lichaam en neemt effectief vreemde deeltjes op. Er is echter veel meer precisie nodig om een ​​tumor of een genetische aandoening in bepaalde organen te behandelen.

“Een voertuig voor medicijnafgifte moet het weefsel bereiken dat u wilt behandelen, voldoende RNA -materiaal introduceren en een voldoende aantal cellen bereiken. Het moet effectief zijn”, zegt Wittrup.

Super-resolutie biedt de dichtbij van de deeltjes van dichtbij

In een nieuwe studie gepubliceerd in NatuurcommunicatieHet team van Wittrup, in samenwerking met AstraZeneca, heeft een methode gebruikt genaamd Super-Resolution Microscopy om in detail te bestuderen wat er gebeurt wanneer RNA wordt geleverd in de cellen met behulp van lipide nanodeeltjes. Super-resolutie betekent dat het mogelijk is om details op celniveau te zien die te klein zijn voor conventionele microscopen. Dit maakt het mogelijk om te volgen hoe de nanodeeltjes zich gedragen zodra ze de cel zijn binnengekomen.

De tweede grote uitdaging voor de lipide nanodeeltjes is dat ze vast komen te zitten in endosomen – kleine opslagbellen in de cel – waar vreemde stoffen vaak worden beperkt.

“In de studie zagen we dat de lipide nanodeeltjes het endosoom moesten verstoren om hun RNA -belasting te leveren aan het interieur van de cel die bekend staat als de cytosol. Maar zelfs als een gat wordt gemaakt, zagen we ook dat slechts een kleine hoeveelheid RNA daadwerkelijk in het cytosol wordt geleverd van het endosoom.

“Bovendien maken de lipide nanodeeltjes soms gaten in structuren waarin er geen RNA beschikbaar is om te leveren. Dit betekent onnodige schade zonder therapeutisch voordeel”, zegt Johanna Johansson, een van de auteurs van de studie.

Het probleem is daarom niet alleen in de cel komen, maar ook verder gaan en de rechterdeur openen. Het is alsof je niet alleen een huis binnengaat, maar ook je weg uit de hal vinden en de keuken de keuken in vinden waar eten wordt gekookt en de deur openen.

Van vaccin tot precisiegeneeskunde

Na binnenkomst in de juiste kamer moet er ook worden gezorgd dat een voldoende hoeveelheid RNA het doel bereikt. Voor vaccins is het voldoende om een ​​kleine hoeveelheid mRNA de cellen van het immuunsysteem te bereiken. Het immuunsysteem kan bescherming opstellen, zelfs tegen kleine signalen. Om kanker of genetische aandoeningen in een specifiek orgaan te behandelen, vereist echter grotere doses voor de behandeling om effectief te zijn.

De kennis die Wittrup en de onderzoekers nu presenteren, biedt een stukje van de puzzel in het werk om de nauwkeurigheid en effectiviteit van de levering te verbeteren. Lipide nanodeeltjes zijn al gebruikt bij miljarden mensen zonder duidelijke veiligheidsvlaggen van de veiligheid. Maar er is behoefte om de deeltjes effectiever en nauwkeuriger te maken.

“Wat we uit het onderzoek hebben gezien, kan helpen om de techniek te bevorderen. We hebben die stappen geïdentificeerd die moeten worden verbeterd en effectiever moeten zijn, zodat we lipide nanodeeltjes kunnen gebruiken om meer weefsels in het lichaam te bereiken en daarmee meer ziekten te behandelen.

“Het doel is dat een voldoende effectieve RNA -afgifte in de toekomst de drijvende kankergenen kan uitschakelen die overactief zijn in de tumor van een specifieke patiënt. Dit is de heilige graal in de oncologie”, zegt Wittrup.