Breedspectrumremming van ontstekingsactivatie door anorganische nanomaterialen

Overmatige activering van inflammasomen wordt in verband gebracht met verschillende ziekten, waaronder jicht, de ziekte van Alzheimer, atherosclerose en diabetes type 2. Gezien de cruciale rol van macrofagen bij zowel ontstekingsactivatie als fagocytose van nanodeeltjes, zou de ontdekking van ontstekingsremmende nanodeeltjes die specifiek gericht zijn op macrofagen de ontstekingsreactie effectiever kunnen moduleren terwijl off-target-effecten in andere celtypen worden geminimaliseerd.

Van de meeste momenteel gerapporteerde nanomaterialen is echter gevonden dat ze ontstekingsactivatie eerder bevorderen dan remmen.

Een studie gepubliceerd in het tijdschrift Nationale wetenschappelijke recensie toonden aan dat nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen een opmerkelijke werkzaamheid vertonen bij het onderdrukken van de activering van drie ontstekingsmaskers, namelijk NLRP3, NLRC4 en AIM2, in primaire macrofagen. Vervolgens gebruikten de onderzoekers twee ziektemodellen, colitis en acute peritonitis, om de impact van nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen op de behandeling van overactivering van ontstekingen te evalueren.

De bevindingen toonden aan dat nanokristallen van nikkel-kobaltlegering de ziektesymptomen bij muizen in het colitismodel effectief verbeterden, waaronder het verminderen van gewichtsverlies, het herstellen van de lengte van de dikke darm en het verlichten van schade aan het darmslijmvliesepitheel. Bovendien verzwakten deze nanokristallen in het acute peritonitis-model significant de chemotaxis van neutrofielen in de peritoneale holte van muizen.

Om te bevestigen of nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen cellulaire internalisatie nodig hebben om hun ontstekingsremmende effecten uit te oefenen, voerden de auteurs experimenten uit met een veelgebruikte endocytoseremmer, cytochalasine D. Behandeling met cytochalasine D verminderde de internalisatie van nanokristallen van nikkel-kobaltlegering door macrofagen aanzienlijk.

Bovendien leidde het remmen van de internalisatie van de nanokristallen door macrofagen tot een afname van hun ontstekingsremmende effecten, wat aangeeft dat de ontstekingsremmende werking van nanokristallen van nikkel-kobaltlegering afhankelijk is van hun cellulaire opname.

Om te onderzoeken of de ontstekingsremmende effecten van nanokristallen van nikkel-kobaltlegering worden toegeschreven aan hun geometrische morfologie of elementaire samenstelling, synthetiseerden de auteurs nikkel-nanodeeltjes en kobalt-nanodeeltjes onder identieke omstandigheden als controles, die verschillende morfologieën vertoonden in vergelijking met de nanokristallen van nikkel-kobaltlegering. Zowel nikkelnanodeeltjes als kobaltnanodeeltjes remden echter ook de ontstekingsactivatie aanzienlijk.

Daarom schreven de auteurs het remmende effect van nanokristallen van nikkel-kobaltlegering toe aan de elementaire samenstelling in plaats van aan hun geometrische vorm. Deze bevindingen suggereren dat nanomaterialen die nikkel en kobalt bevatten, kansen kunnen bieden voor het ontwerpen van nanomedicijnen met ontstekingsremmende eigenschappen.

Het onthullen van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de werking van nanomaterialen is cruciaal voor hun potentiële medische toepassingen. Het ophelderen van het biologische mechanisme waarmee deze breedspectrum ontstekingsremmende nanokristallen ontstekingsremmende activering remmen, vormt echter een aanzienlijke uitdaging met behulp van conventionele biologische experimentele benaderingen.

Om dit aan te pakken, voerden onderzoekers RNA-sequencing uit en de test voor transposase-toegankelijk chromatine met sequencing (ATAC-Seq), wat leidde tot de identificatie van een eerder gerapporteerd niet-coderend RNA, Neat1, waarvan bekend is dat het betrokken is bij de assemblage van ontstekingsmaskers. Na behandeling met de nanokristallen van nikkel-kobaltlegering was de expressie van Neat1 aanzienlijk verminderd.

Eerdere studies hebben aangetoond dat alleen het downreguleren van Neat1-expressie de activering van NLRP3-, NLRC4- en AIM2-ontstekingsmaskers aanzienlijk remt. ATAC-Seq-resultaten onthulden een significante vermindering van de chromatine-toegankelijkheid van het genlichaam en de promotergebieden van Neat1 in de met nikkel-kobaltlegering nanokristal behandelde groep, wat suggereert dat de remming van ontstekingsactivatie door de nanokristallen van nikkel-kobaltlegering wordt bereikt door de onderdrukking van Neat1-transcriptie in plaats van de afbraak ervan te bevorderen.

Deze studie werd gezamenlijk uitgevoerd door Dr. Shu-Hong Yu, Dr. Long-Ping Wen en Dr. Kun Qu van de University of Science and Technology of China, samen met professor Yang Lu van de Hefei University of Technology.