Cholesterol-gemodificeerde oligonucleotiden tonen belofte voor de behandeling van hersenziekten

Het krijgen van therapeutische medicijnen voorbij de bloed-hersenbarrière is al lang een van de moeilijkste uitdagingen van de geneeskunde, waardoor ons vermogen om aandoeningen te behandelen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en hersenkanker te behandelen. Hoewel het manipuleren van genexpressie in hersencellen een enorme belofte inhoudt voor het behandelen van deze aandoeningen, is het effectief afleveren van gen-gerichte medicijnen aan de hersenen een ongrijpbaar doel gebleven.

Tegen deze achtergrond is een onderzoeksteam van Tokyo University of Science (TUS), Japan, geleid door professor Makiya Nishikawa, onderzoekt hoe de levering van antisense oligonucleotiden (ASOS), een veelbelovende klasse van gen-gerichte medicijnen, aan de hersenen en andere organen kan worden verbeterd. Met de nadruk op de duurzame ontwikkelingsdoelen van de Verenigde Naties (SDG’s), wilde het team de goede gezondheid en het welzijn (SDG 3) verbeteren en de industrie, innovatie en infrastructuur bevorderen (SDG 9).

In hun nieuwste studie, online gepubliceerd in de Journal of Controlled Release Op 18 februari 2025 verdiepen de onderzoekers zich in de mechanismen die bepalen hoe lang deze verbindingen in de bloedbaan blijven, waar ze aan binden en welke weefsels ze kunnen betreden. Deze studie werd co-auteur van de heer Yukitake Yoshioka van TUS en geassocieerd directeur Syunsuke Yamamoto van Takeda Pharmaceutical Company Limited.

Gezien hun vermogen om genetische expressie in cellen te moduleren, zijn ASOS een hot topic geworden in medisch onderzoek. Deze verbindingen bestaan ​​uit een stuk enkelstrengs DNA met een basissequentie die complementair is aan een doelwit messenger RNA (mRNA). Door te binden aan hun doelwit, kan ASOS de productie van specifieke eiwitten in cellen voorkomen. Ondanks hun potentieel kan ASO’s de hersenen niet effectief bereiken en worden de neiging om snel uit de bloedbaan te worden gewist.

Om dit probleem aan te pakken, concentreerden de onderzoekers zich op een nieuw type gen-gerichte verbinding genaamd heteroduplex oligonucleotiden (HDO’s). HDOS werkt op dezelfde manier als ASOS, maar heeft een extra complementaire RNA -streng die hun stabiliteit en specificiteit verbetert.

Interessant is dat deze extra RNA-streng verder kan worden gewijzigd door een cholesterol (CHOL) molecuul te bevestigen om CHOL-HDO’s te maken. Voortbouwend op recente rapporten over het verbeterde vermogen van Chol-HDO om verschillende organen in het lichaam te bereiken-inclusief de hersenen-profiteer. Het team van Nishikawa probeerde de farmacokinetiek van deze verbindingen te verduidelijken in vergelijking met ASOS en HDO’s, waardoor ze licht zouden werpen op hoe ze in het lichaam worden verdeeld.

Daartoe voerden de onderzoekers verschillende experimenten uit bij ratten en muizen, met behulp van technieken zoals vloeistofchromatografie, tandem massaspectrometrie, fluorescentiemicroscopie voor lichtschoenen en polyacrylamidegelelektroforese. Na gedetailleerde analyse toonde het team aan dat, in tegenstelling tot HDO’s en ASO’s, Chol-Hdos de hersenschors voorbij de bloedvaten zou kunnen doordringen, wat een essentiële stap is in de richting van mogelijke behandelingen voor hersenziekten.

De sleutel tot dit succes ligt in hoe chol-hdos omgaan met eiwitten in het bloed. “We vonden dat, hoewel HDO’s elektrostatisch binden aan serumeiwitten met lage bindingsaffiniteit en worden opgenomen door cellen, chol-HDO’s strak binden aan serumeiwitten, inclusief lipoproteïnen, via hydrofobe interacties,” verklaart Prof. Nishikawa. “Deze sterke binding van chol-hdos aan serum-eiwitten resulteert in langzame klaring van de bloedbaan.”

Interessant is dat de onderzoekers ook aantoonden dat het remmen van scavengerreceptoren in cellen de opname van zowel ASO’s als Chol-HDO’s in de lever en de nieren vermindert, waardoor het licht werpt op hoe deze verbindingen worden opgenomen door verschillende organen.

Al met al bieden de bevindingen van deze studie waardevol inzicht in hoe hersendichte geneesmiddelen kunnen worden ontworpen op basis van chol-hdos. “De mogelijkheid om ASO’s en andere op nucleïnezuur gebaseerde geneesmiddelen aan de hersenen efficiënt te leveren, kan leiden tot de ontwikkeling van behandelingen voor hersenziekten met significante onvervulde medische behoeften”, merkt Prof. Nishikawa op.

Tegenwoordig leven meer dan 55 miljoen mensen met dementie, veroorzaakt door ziekten die te behandelen zijn, of op zijn minst te voorkomen, als we de juiste verbindingen buiten de bloed-hersenbarrière zouden kunnen leveren. Hetzelfde geldt voor hersenkanker, met 300.000 gevallen die jaarlijks wereldwijd worden gerapporteerd. Met voortdurend onderzoek zou gemodificeerde HDO’s de weg kunnen effenen voor een nieuwe generatie drugs die zich effectief richten op hersenziekten en hoop bieden aan miljoenen patiënten en hun families over de hele wereld.