Doorbraken in contrastmiddelen op nanoschaal en medicijndragers door middel van zelfvouwende moleculen

Zelfvouwende polymeren die gadolinium bevatten en complexen van nanogrootte vormen, zouden de sleutel kunnen zijn tot verbeterde magnetische resonantiebeeldvorming en de levering van medicijnen van de volgende generatie, zoals aangetoond door wetenschappers van Tokyo Tech. Dankzij hun kleine formaat, lage toxiciteit en goede tumoraccumulatie en penetratie vertegenwoordigen deze complexen een sprong voorwaarts op het gebied van contrastmiddelen voor de diagnose van kanker, evenals voor radiotherapie met neutronenvangst.

Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) is een cruciaal diagnostisch hulpmiddel voor kanker, waardoor gedetailleerde beelden van zachte weefsels kunnen worden vastgelegd. Om tumoren duidelijker zichtbaar te maken op MRI-scans, injecteren artsen patiënten meestal met contrastmiddelen. Deze verbindingen beïnvloeden de manier waarop nabijgelegen waterstofionen reageren op de radiofrequentiepulsen die bij MRI worden gebruikt. Idealiter zouden contrastmiddelen zich selectief ophopen in tumoren en hun contrast op de MRI-scan vergroten.

Ondanks veel onderzoeksinspanningen bereiken conventionele gadolinium (Gd)-chelaatcontrastmiddelen echter hun prestatielimieten. Simpel gezegd: het bereiken van een optimale dosis bij de verdeling van Gd-chelaten in tumoren, gezond weefsel en bloed is een uitdaging gebleken zonder toevlucht te nemen tot overmatige Gd-doses.

Tegen deze achtergrond heeft een gezamenlijk onderzoek door een onderzoeksteam van Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech), National Institutes for Quantum Science and Technology (QST) en Innovation Center of Nanomedicine (iCONM), geleid door universitair hoofddocent Yutaka Miura van Tokyo Tech, heeft met succes een nieuw nanocontrastmiddel (NCA) ontwikkeld met uitzonderlijke prestaties dankzij een innovatief moleculair ontwerp. Hun bevindingen werden gepubliceerd in de Geavanceerde wetenschap op 29 november.

De voorgestelde NCA is gebaseerd op het gebruik van Gd als contrastmiddel in wat de onderzoekers een ‘zelfvouwende macromoleculaire medicijndrager (SMDC)’ noemden. Ze integreerden klinisch goedgekeurde Gd-bevattende chelaten in een polymeerketen bestaande uit poly(ethyleenglycol)methyletheracrylaat (PEGA) en benzylacrylaat (BZA). Omdat het polymeer zowel hydrofiele als hydrofobe segmenten bevatte, vouwde het zichzelf snel op tot een kleine capsuleachtige vorm wanneer het in water werd ondergedompeld, met de hydrofobe segmenten in de kern en de hydrofiele segmenten in de buitenste schil.

Met behulp van deze aanpak konden de onderzoekers SMDC-Gds-moleculen produceren die kleiner zijn dan 10 nanometer in diameter. Door experimenten met muizen met darmkanker hebben ze vastgesteld dat deze NCA’s zich niet alleen beter ophopen in tumoren, maar dat ze ook onmiddellijk uit de bloedbaan worden geëlimineerd, wat leidt tot verbeterde MRI-prestaties zonder toxische effecten.

“De hoge accumulatie in de tumor en het snelle bloedklaringsprofiel van SMDC-Gds zorgt voor een toename van de accumulatieverhoudingen tussen tumor en belangrijke organen en minimaliseert de onnodige afzetting van Gds”, legt prof. Miura uit.

Het team demonstreerde ook een nieuw effect dat SMDC-Gds een voorsprong geeft op bestaande Gd-chelaten. Idealiter zou de beweging van Gd-ionen minimaal moeten zijn, zodat hun invloed op nabijgelegen waterstofionen stabiel en langdurig is. In het voorgestelde moleculaire ontwerp creëert de kern/schilstructuur een ‘drukke’ moleculaire omgeving die niet alleen de rotatie onderdrukt, maar ook de segmentale en interne bewegingen van Gd-ionen.

Het resulterende effect is een sterker contrast in MRI-beelden, waardoor in de toekomst alternatieve elementen met veiliger profielen kunnen worden gebruikt, niet alleen bij patiënten maar ook in de omgeving.

Het is de moeite waard om te benadrukken dat de toepassingen van SMDC-Gds verder reiken dan MRI. Deze verbindingen kunnen worden gebruikt bij neutronenvangsttherapie (NCT), een veelbelovende gerichte radiotherapietechniek waarbij Gds neutronen vangen en hoogenergetische straling afgeven, waardoor nabijgelegen kankercellen worden gedood.

Uit experimenten met muizen bleek dat NCT na herhaalde SMDC-Gd-injectie leidde tot een sterk onderdrukte tumorgroei. Het team gelooft dat de reden hiervoor de selectieve accumulatie en diepe penetratie van SMDC-Gds in tumorweefsels was.

Gezamenlijk onderstrepen de gezamenlijke inspanningen van de onderzoekers om deze bevindingen te bereiken het potentieel van SMDC’s, niet alleen voor betere MRI-diagnostiek, maar ook als effectieve hulpmiddelen voor de behandeling van kanker en andere ziekten.

“Deze studie biedt verdere mogelijkheden voor het exploiteren van medicijnafgifte met behulp van verschillende therapeutische ladingen, en we onderzoeken momenteel de ontwikkeling van dergelijke SMDC-systemen”, besluit prof. Miura.