Een transparant hersenimplantaat kan diepe neurale activiteit vanaf het oppervlak aflezen

Onderzoekers van de Universiteit van Californië in San Diego hebben een neuraal implantaat ontwikkeld dat informatie geeft over activiteit diep in de hersenen terwijl het op het oppervlak zit. Het implantaat bestaat uit een dunne, transparante en flexibele polymeerstrip die is gevuld met een dichte reeks grafeenelektroden. De technologie, getest in transgene muizen, brengt de onderzoekers een stap dichter bij het bouwen van een minimaal invasieve hersencomputerinterface (BCI) die gegevens met hoge resolutie over diepe neurale activiteit levert door gebruik te maken van opnames van het hersenoppervlak.

Het werk is gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie.

“We breiden het ruimtelijke bereik van neurale opnames uit met deze technologie”, zegt senior auteur Duygu Kuzum, professor aan de afdeling Electrical and Computer Engineering aan de UC San Diego Jacobs School of Engineering. “Ook al bevindt ons implantaat zich op het hersenoppervlak, het ontwerp overschrijdt de grenzen van fysieke waarneming doordat het neurale activiteit uit diepere lagen kan afleiden.”

Dit werk overwint de beperkingen van de huidige neurale implantaattechnologieën. Bestaande oppervlakte-arrays zijn bijvoorbeeld minimaal invasief, maar missen het vermogen om informatie vast te leggen buiten de buitenste lagen van de hersenen. Daarentegen zijn elektrode-arrays met dunne naalden die de hersenen binnendringen in staat diepere lagen te onderzoeken, maar ze leiden vaak tot ontstekingen en littekens, waardoor de signaalkwaliteit na verloop van tijd in gevaar komt.

Het nieuwe neurale implantaat dat is ontwikkeld bij UC San Diego biedt het beste van twee werelden.

Het implantaat is een dunne, transparante en flexibele polymeerstrip die zich aanpast aan het hersenoppervlak. De strip is ingebed met een reeks kleine, ronde grafeenelektroden met hoge dichtheid, elk met een diameter van 20 micrometer. Elke elektrode is via een micrometerdunne grafeendraad verbonden met een printplaat.

Bij tests op transgene muizen stelde het implantaat de onderzoekers in staat om tegelijkertijd informatie met hoge resolutie vast te leggen over twee soorten neurale activiteit: elektrische activiteit en calciumactiviteit. Wanneer het implantaat op het oppervlak van de hersenen werd geplaatst, registreerde het elektrische signalen van neuronen in de buitenste lagen. Tegelijkertijd gebruikten de onderzoekers een microscoop met twee fotonen om laserlicht door het implantaat te laten schijnen om calciumpieken in beeld te brengen van neuronen die zich zo diep als 250 micrometer onder het oppervlak bevinden.

De onderzoekers vonden een verband tussen elektrische signalen aan het oppervlak en calciumpieken in diepere lagen. Deze correlatie stelde de onderzoekers in staat elektrische signalen aan het oppervlak te gebruiken om neurale netwerken te trainen om calciumactiviteit te voorspellen – niet alleen voor grote populaties neuronen, maar ook voor individuele neuronen – op verschillende diepten.

“Het neurale netwerkmodel is getraind om de relatie te leren tussen de elektrische opnames aan het oppervlak en de calciumionactiviteit van de neuronen op diepte”, zegt Kuzum. “Zodra het die relatie leert, kunnen we het model gebruiken om de diepteactiviteit vanaf het oppervlak te voorspellen.”

Een voordeel van het kunnen voorspellen van calciumactiviteit op basis van elektrische signalen is dat het de beperkingen van beeldvormingsexperimenten overwint. Bij het afbeelden van calciumpieken moet het hoofd van de proefpersoon onder een microscoop worden gefixeerd. Bovendien kunnen deze experimenten slechts een uur of twee per keer duren.

“Aangezien elektrische opnames deze beperkingen niet hebben, maakt onze technologie het mogelijk om experimenten van langere duur uit te voeren waarbij de proefpersoon vrij is om te bewegen en complexe gedragstaken uit te voeren”, zegt co-eerste auteur Mehrdad Ramezani, een elektrotechnisch en computeringenieur. Ph.D. student in het laboratorium van Kuzum. “Dit kan een uitgebreider inzicht bieden in neurale activiteit in dynamische, realistische scenario’s.”

Ontwerp en fabricage van het neurale implantaat

De technologie dankt zijn succes aan verschillende innovatieve ontwerpkenmerken: transparantie en hoge elektrodedichtheid gecombineerd met machine learning-methoden.

“Deze nieuwe generatie transparante grafeenelektroden ingebed met een hoge dichtheid stelt ons in staat neurale activiteit te meten met een hogere ruimtelijke resolutie”, aldus Kuzum. “Als gevolg hiervan verbetert de kwaliteit van signalen aanzienlijk. Wat deze technologie nog opmerkelijker maakt, is de integratie van machine learning-methoden, die het mogelijk maken om diepe neurale activiteit te voorspellen op basis van oppervlaktesignalen.”

Deze studie was een gezamenlijke inspanning van meerdere onderzoeksgroepen aan de UC San Diego. Het team, geleid door Kuzum, gespecialiseerd in de ontwikkeling van multimodale neurale interfaces, omvat professor nano-engineering Ertugrul Cubukcu, die gespecialiseerd is in geavanceerde micro- en nanofabricagetechnieken voor grafeenmaterialen; hoogleraar elektrotechniek en computertechniek Vikash Gilja, wiens laboratorium domeinspecifieke kennis integreert op het gebied van fundamentele neurowetenschappen, signaalverwerking en machinaal leren om neurale signalen te decoderen; en professor neurobiologie en neurowetenschappen Takaki Komiyama, wiens laboratorium zich richt op het onderzoeken van neurale circuitmechanismen die ten grondslag liggen aan flexibel gedrag.

Transparantie is een van de belangrijkste kenmerken van dit neurale implantaat. Traditionele implantaten gebruiken ondoorzichtige metalen materialen voor hun elektroden en draden, die tijdens beeldvormingsexperimenten het zicht op neuronen onder de elektroden blokkeren. Een implantaat gemaakt met grafeen is daarentegen transparant, wat een volledig helder gezichtsveld biedt voor een microscoop tijdens beeldvormingsexperimenten.

“Naadloze integratie van het tegelijkertijd opnemen van elektrische signalen en optische beeldvorming van de neurale activiteit is alleen mogelijk met deze technologie”, zegt Kuzum. “Het feit dat we beide experimenten tegelijkertijd kunnen uitvoeren, levert ons meer relevante gegevens op, omdat we kunnen zien hoe de beeldexperimenten tijdgebonden zijn aan de elektrische opnames.”

Om het implantaat volledig transparant te maken, gebruikten de onderzoekers superdunne, lange grafeendraden in plaats van traditionele metaaldraden om de elektroden met de printplaat te verbinden. Het fabriceren van een enkele laag grafeen als een dunne, lange draad is echter een uitdaging, omdat elk defect de draad niet meer functioneel maakt, legt Ramezani uit. “Er kan een gat in de grafeendraad zitten waardoor het elektrische signaal er niet doorheen kan stromen, waardoor je feitelijk een draadbreuk krijgt.”

De onderzoekers hebben dit probleem aangepakt met behulp van een slimme techniek. In plaats van de draden als een enkele laag grafeen te vervaardigen, vervaardigden ze ze als een dubbele laag, gedoteerd met salpeterzuur in het midden.

“Door twee lagen grafeen op elkaar te hebben, is de kans groot dat defecten in de ene laag worden gemaskeerd door de andere laag, waardoor volledig functionele, dunne en lange grafeendraden met verbeterde geleidbaarheid worden gecreëerd”, zegt Ramezani.

Volgens de onderzoekers demonstreert deze studie de meest dicht opeengepakte transparante elektrode-array op een aan het oppervlak bevestigd neuraal implantaat tot nu toe. Om een ​​hoge dichtheid te bereiken, waren extreem kleine grafeenelektroden nodig. Dit vormde een aanzienlijke uitdaging, omdat het kleiner worden van grafeenelektroden hun impedantie vergroot – dit belemmert de stroom van elektrische stroom die nodig is voor het registreren van neurale activiteit.

Om dit obstakel te overwinnen, gebruikten de onderzoekers een microfabricagetechniek ontwikkeld door het laboratorium van Kuzum, waarbij platina nanodeeltjes op de grafeenelektroden worden afgezet. Deze aanpak verbeterde de elektronenstroom door de elektroden aanzienlijk, terwijl ze klein en transparant bleven.

Volgende stappen

Het team zal zich vervolgens concentreren op het testen van de technologie in verschillende diermodellen, met als uiteindelijk doel menselijke vertaling in de toekomst.

De onderzoeksgroep van Kuzum zet zich ook in om de technologie te gebruiken om fundamenteel neurowetenschappelijk onderzoek te bevorderen. In die geest delen ze de technologie met laboratoria in de VS en Europa, en dragen ze bij aan diverse onderzoeken, variërend van het begrijpen hoe vasculaire activiteit gekoppeld is aan elektrische activiteit in de hersenen tot het onderzoeken hoe plaatscellen in de hersenen zo efficiënt zijn in het creëren van ruimtelijk geheugen. .

“Deze technologie kan worden gebruikt voor zoveel verschillende fundamentele neurowetenschappelijke onderzoeken, en we willen graag ons steentje bijdragen om de vooruitgang bij het beter begrijpen van het menselijk brein te versnellen”, aldus Kuzum.