Er zijn lipide nanodeeltjes ontdekt die mRNA rechtstreeks in de hartspiercellen kunnen afleveren

Hart- en vaatziekten zijn nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd. Maar de vooruitgang op het gebied van de behandeling van hartfalen is tot stilstand gekomen, grotendeels als gevolg van de moeilijkheid om behandelingen op cellulair niveau uit te voeren. Nu heeft een door UC Berkeley geleid team van onderzoekers dit knelpunt in de levering mogelijk opgelost, waardoor mogelijk de deur is geopend voor nieuwe, levensreddende behandelingen.

De kern van hun nieuwe aanpak is een menselijk cardiaal microfysiologisch systeem (MPS) – ook bekend als een hart-op-een-chip – dat een geminiaturiseerd model van het menselijk hart biedt, compleet met 3D-microspieren. Dergelijke apparaten bestaan ​​uit microfluïdische kanalen, minder dan de breedte van een mensenhaar, bekleed met levende menselijke cellen. Door de vloeistofstroom en andere elementen te controleren, kunnen onderzoekers aspecten van de fysiologie van het hart nabootsen.

Met behulp van hun hart-op-een-chip konden onderzoekers van UC Berkeley, de Gladstone Institutes en UCSF een lipide-nanodeeltje ontdekken dat de dichte hartspier kon binnendringen en zijn lading therapeutisch boodschapper-RNA (mRNA) efficiënt in hartspiercellen of hartspiercellen kon afleveren.

Hun bevindingen zijn gepubliceerd in Natuur Biomedische Technologie.

Lipidenanodeeltjes zijn kleine, bolvormige deeltjes gemaakt van vetten waarin therapeutische middelen zijn ingekapseld. Ze worden beschouwd als het klinisch meest geavanceerde niet-virale transportsysteem voor het afleveren van mRNA in genbewerkingstherapieën en in vaccins, waaronder de Pfizer-BioNTech en Moderna COVID-19-injecties.

Het succesvol afleveren van mRNA aan hartspiercellen hangt echter af van iets dat endosomale ontsnapping wordt genoemd, wat op dit gebied lang als een uitdaging werd gezien. Het endosoom fungeert als sorteerstation voor de cel, en als het therapeutische middel daar vast komt te zitten, zal het beginnen af ​​te breken. Om effectief te zijn, moet het lipide nanodeeltje het endosoom verlaten en het cytoplasma van de cel binnendringen, waar het zijn mRNA-lading kan verdelen voor een maximaal therapeutisch effect.

Om dit probleem aan te pakken, synthetiseerden de onderzoekers lipide nanodeeltjes met een nieuwe zuurafbreekbare polyethyleenglycolcoating, met het idee dat deze gemakkelijk door hartweefsel zouden kunnen diffunderen en toch het endosoom zouden kunnen verlaten. Met behulp van hun hart-op-een-chip testten ze vervolgens verschillende iteraties om de meest effectieve versie te identificeren voor het leveren van de genbewerkingstherapie aan hartspiercellen. Later testten ze dezelfde lipide-nanodeeltjes op muizenharten en registreerden vergelijkbare, positieve resultaten.

Volgens Kevin Healy, mede-hoofdonderzoeker van het onderzoek, zou de orgel-op-een-chip-benadering van de onderzoekers wetenschappers ook in staat kunnen stellen testresultaten op levende organismen nauwkeuriger te voorspellen en de vooruitgang in mRNA-harttherapieën te versnellen. De sleutel, zei hij, is het vermogen van het model om de complexe 3D-cellulaire omgevingen van microweefsels beter te repliceren dan eenvoudige 2D-modellen, die doorgaans bestaan ​​uit een enkele laag cellen gekweekt in een petrischaaltje.

“Ons raamwerk maakt een snellere, diersparende identificatie mogelijk van effectieve lipidenanodeeltjes voor het veilig leveren van deze therapieën”, zegt Healy, hoogleraar bio-engineering en materiaalkunde en -techniek aan UC Berkeley. “Dus door orgaan-op-een-chip-modellen te gebruiken om op het hart gerichte toediening en veiligheid te voorspellen, kunnen we potentieel programma’s voor hartfalentherapie, hartbeschermende factoren en gencorrectie versnellen, terwijl we de tijd en kosten voor vertaling verminderen.”