Extracellulaire blaasjes bevatten ionkanalen die vrachtvervoer van cel naar cel mogelijk maken

Extracellulaire blaasjes bevatten ionkanalen die vrachtvervoer van cel naar cel mogelijk maken

Aanwezigheid van iberiotoxine-gevoelige K+ stromingen in extracellulaire blaasjesmembranen. Credit: Natuurcommunicatie (2025). DOI: 10.1038/s41467-024-55379-4

Wetenschappers hebben het geheim onthuld van de structurele integriteit van kleine deeltjes die lading van cel naar cel transporteren via bloedvaten en lichaamsvloeistoffen: speciale eiwitten die hun membranen intact houden terwijl ze wisselende elektrische impulsen in verschillende biologische omgevingen verwerken.

Deze deeltjes, extracellulaire blaasjes genoemd, worden beschouwd als aantrekkelijke voertuigmodellen voor nieuwe medicijntherapieën. Maar tot nu toe hebben onderzoekers nog geen volledig beeld gehad van hoe ze werken.

In een nieuwe studie heeft een team onder leiding van medische onderzoekers van de Ohio State University vastgesteld dat deze blaasjes een ionenkanaal bevatten – een eiwit dat een gang opent waardoor elektrische ladingen door het beschermende buitenmembraan kunnen gaan, een noodzakelijke stap om de inhoud vast te houden en omstandigheden binnen stabiel.

Het werk is gepubliceerd in het journaal Natuurcommunicatie.

Dierproeven toonden ook aan dat het ionkanaal de lading beïnvloedt, wat betekent dat het eiwit niet alleen belangrijk is voor de structuur van extracellulaire blaasjes (EV’s), maar ook voor hun functie. Onderzoekers vergeleken de effecten van RNA-moleculen geleverd door EV’s met en zonder het membraaneiwit op muizen met een ziek hart. Alleen moleculen die door EV’s met ionkanalen worden vervoerd, waren in staat de hartschade te herstellen.

Harpreet Singh, hoogleraar fysiologie en celbiologie, en Mahmood Khan, hoogleraar spoedeisende geneeskunde, beiden aan het Ohio State College of Medicine, leidden samen het onderzoek.

“We hebben niet alleen ionkanalen in deze blaasjes ontdekt, we hebben voor de eerste keer ooit functionele ionkanalen geregistreerd”, zei Singh. “Van het vormen van een eenvoudige fundamentele hypothese dat deze blaasjes ionenkanalen zouden moeten hebben tot het aantonen dat deze blaasjes verschillende ladingen zullen bevatten die je cellen kunnen beschermen of beschadigen – in dit geval het hart – we hebben het hele verhaal verteld.”

Extracellulaire blaasjes dragen eiwitten en andere moleculen van donor- naar ontvangercellen om fysiologische en biologische reacties te veranderen. Naast het faciliteren van cellulaire communicatie en het handhaven van het cellulaire evenwicht, zijn de deeltjes in verband gebracht met immuunreacties, virale besmettelijkheid en hart- en vaatziekten, kanker en neurologische aandoeningen.

Op basis van zijn specialisatie in de studie van ionkanalen voorspelde Singh dat EV’s ionkanalen moeten hebben om moleculen veilig van het celinterieur naar de extracellulaire omgeving en terug naar een ander type cel te transporteren. Anders zouden hun membranen kunnen barsten – veroorzaakt door een waterstroom veroorzaakt door osmotische stress of schokken – terwijl positieve en negatieve elektrische ladingen van ionen in die variërende omgevingen wegebben en wegvloeien.

“We weten uit onze ervaring en uit al dit geweldige werk van de afgelopen honderd jaar dat ionenkanalen heel erg belangrijk zijn om elke structuur met een membraan in stand te houden,” zei Singh.

Neem bijvoorbeeld de elektrolyt kalium. Het is het meest voorkomende positief geladen ion in cellen, maar de concentratie ervan is 30 maal lager in de extracellulaire omgeving.

“Plotseling komt er een extracellulair blaasje van een enorme kaliumconcentratie naar een lage kaliumconcentratie. Wat gaat er gebeuren als je het ionenevenwicht niet kunt handhaven? Je zult de osmotische shock voelen”, zei hij.

Voor dit werk isoleerden onderzoekers muis-EV’s die werden geleverd door Khan, tevens directeur van fundamenteel en translationeel onderzoek bij de afdeling spoedeisende geneeskunde, wiens laboratorium zich richt op het repareren van beschadigde hartspier met stamceltherapie.

Omdat deze deeltjes extreem klein zijn, creëerden de wetenschappers een techniek die zij near-field-elektrofysiologie noemden om stromen in de EV-membranen te registreren. De methode stelde de aanwezigheid vast van een door calcium geactiveerd kaliumkanaal met grote geleiding (BKCa).

Ze volgden door het isoleren van EV’s van normale muizen en knock-outmuizen zonder het gen dat codeert voor het BK-kaliumkanaal, en ontdekten dat de lading in EV’s van de knock-outmuizen heel verschillend was in aantal en grootte, wat duidt op een functionele rol voor het BKCa-kanaal.

Van verschillende kleine RNA-segmenten die de genactivatie reguleren en die werden aangetroffen in de lading van de normale muizenblaasjes, was bekend dat ze het hart helpen beschermen tegen oxidatieve stress, zei Khan. EV’s van de muizen zonder het BK-kanaalgen bevatten een andere set van deze segmenten, microRNA’s genoemd.

Deze bevinding leidde tot de dierproeven in Khan’s laboratorium, waar EV’s van normale muizen en muizen zonder het BK-gen werden geïnjecteerd in muizen met een ziek hart.

“EV’s van wilde dieren beschermden het hart”, zei Singh. ‘EV’s die uit de knock-outmuizen kwamen, konden het hart niet goed beschermen en maakten de zaken zelfs nog erger. Slechte microRNA’s waren verrijkt in de blaasjes die het kanaal niet hebben.

“Is de lading anders vanwege de verschillende verpakkingen, of komt het doordat de blaasjes zonder de kanalen niet overleven? Dat is een open vraag, en we proberen die aan te pakken.”

Een andere belangrijke open vraag is het identificeren van eiwitten, transporters genoemd, die blaasjes in staat stellen het ionenevenwicht te behouden terwijl ze van de extracellulaire omgeving teruggaan naar een cel met een hoge kaliumconcentratie.

Naast het vergroten van de fundamentele kennis over extracellulaire blaasjes, zei Singh, heeft dit werk het potentieel om de ontwikkeling van hun gebruik als therapieën te bevorderen.

“Mensen praten over het laden van deze blaasjes met geladen moleculen – of het nu een medicijn, RNA-eiwitten of iets anders is. Als je ze laadt met geladen moleculen en je de ionenhomeostase niet onder controle houdt, zal dat een of andere consequentie hebben.” zei hij. “Dat is ons grote punt: als je bio-engineering van EV’s doet, moet je over de juiste combinatie van ionenkanalen en transporters beschikken.”

Meer informatie:
Shridhar Sanghvi et al., Functionele calcium- en spanningsafhankelijke kaliumkanalen met grote geleiding in extracellulaire blaasjes fungeren als poortwachters van structurele en functionele integriteit, Natuurcommunicatie (2025). DOI: 10.1038/s41467-024-55379-4

Tijdschriftinformatie:
Natuurcommunicatie

Geleverd door de Ohio State University

Nieuwste artikelen

spot_img

Related Stories

Leave A Reply

Vul alstublieft uw commentaar in!
Vul hier uw naam in