Genetisch gemanipuleerde nanodeeltjes leveren dexamethason rechtstreeks aan ontstoken longen

Nano-ingenieurs aan de Universiteit van Californië in San Diego hebben nanodeeltjes ontwikkeld die op immuuncellen lijken en die zich richten op ontstekingen in de longen en medicijnen afleveren waar ze nodig zijn. Als proof of concept vulden de onderzoekers de nanodeeltjes met het medicijn dexamethason en dienden ze toe aan muizen met ontstoken longweefsel. Ontsteking werd volledig behandeld bij muizen die de nanodeeltjes kregen, bij een medicijnconcentratie waar standaard toedieningsmethoden geen werkzaamheid hadden.

De onderzoekers rapporteerden hun bevindingen in wetenschappelijke vooruitgang op 16 juni.

Het bijzondere aan deze nanodeeltjes is dat ze zijn gecoat in een celmembraan dat genetisch is gemanipuleerd om te zoeken naar en te binden aan ontstoken longcellen. Ze zijn de nieuwste in de lijn van de zogenaamde celmembraan gecoate nanodeeltjesp die zijn ontwikkeld door het laboratorium van UC San Diego nanoengineering professor Liangfang Zhang. Zijn laboratorium heeft eerder met celmembraan gecoate nanodeeltjes gebruikt om toxines geproduceerd door MRSA te absorberen; sepsis behandelen; en train het immuunsysteem om kanker te bestrijden. Maar terwijl deze eerdere celmembranen van nature afkomstig waren van lichaamscellen, waren de celmembranen die werden gebruikt om dit met dexamethason gevulde nanodeeltje te bekleden dat niet.

“In dit artikel hebben we een genetische manipulatiebenadering gebruikt om de oppervlakte-eiwitten op de cellen te bewerken voordat we de membranen verzamelden. Dit heeft onze technologie aanzienlijk verbeterd door ons in staat te stellen bepaalde functionele eiwitten op de membranen nauwkeurig tot overexpressie te brengen of sommige ongewenste eiwitten uit te schakelen,” zei Zhang, een senior auteur van het artikel.

Joon Ho Park, een afgestudeerde student in het laboratorium van Zhang en eerste auteur van het artikel, zei dat de onderzoekers merkten dat wanneer endotheelcellen ontstoken raken, ze een eiwit genaamd VCAM1 tot overexpressie brengen, waarvan het doel is om immuuncellen naar de plaats van ontsteking te lokken. Als reactie hierop brengen de immuuncellen een eiwit tot expressie dat VLA4 wordt genoemd en dat zoekt naar en bindt aan VCAM1.

“We hebben celmembranen ontworpen om de volledige versie van VLA4 altijd tot uitdrukking te brengen”, zegt Park. “Deze membranen brengen VLA4 voortdurend tot overexpressie om VCAM1 en de plaats van ontsteking te zoeken. Deze gemanipuleerde celmembranen zorgen ervoor dat het nanodeeltje de ontstoken plaatsen kan vinden en vervolgens het medicijn vrijgeven dat zich in het nanodeeltje bevindt om het specifieke gebied van ontsteking te behandelen.”

Hoewel het nanodeeltje de werkzaamheid van het medicijn niet direct zal verbeteren – in dit geval dexamethason – kan het concentreren op de plaats van belang betekenen dat een lagere dosering nodig is. Deze studie toonde aan dat dexamethason zich op hogere niveaus en sneller op de plaats van interesse ophoopte dan standaard benaderingen voor medicijnafgifte.

“We leveren exact hetzelfde medicijn dat in de kliniek wordt gebruikt, maar het verschil is dat we de medicijnen concentreren op het punt van belang,” zei Park. “Door deze nanodeeltjes op de ontstekingsplaats te richten, betekent dit dat een groter deel van het medicijn terechtkomt waar het nodig is, en niet door het lichaam wordt verwijderd voordat het zich kan ophopen en effectief kan zijn.”

De onderzoekers merken op dat deze genetisch gemanipuleerde celmembraanbenadering een platformtechnologie is die in theorie kan worden gebruikt om niet alleen ontstekingen in andere delen van het lichaam aan te pakken – VCAM1 is een universeel signaal van ontsteking – maar ook veel bredere use-cases.

“Dit is een veelzijdig platform, niet alleen voor longontsteking, maar voor alle soorten ontstekingen die VCAM1 opwaarderen”, zegt Park. “Deze technologie kan worden gegeneraliseerd; dit gemanipuleerde celmembraan-gecoate nanodeeltje hoeft VLA4 niet tot overexpressie te brengen, het kan worden uitgewisseld voor een ander eiwit dat zich op andere delen van het lichaam kan richten of andere doelen kan bereiken.”

Om de celmembranen te manipuleren om het VLA4-eiwit tot overexpressie te brengen, beginnen Park en het team met het verpakken van VLA4-genen in een virale vector. Vervolgens brengen ze deze opnieuw geprogrammeerde virale vector in in in het laboratorium gekweekte gastheercellen die zijn afgeleid van muizen. De cellen nemen de genen op die de virale vector met zich meedraagt ​​in hun eigen genoom en produceren als resultaat membranen die VLA4 voortdurend tot overexpressie brengen.

De volgende stap van de onderzoekers is om het proces te bestuderen met behulp van menselijke celmembranen, in plaats van celmembranen van muizen, die zijn ontworpen om de menselijke versie van VLA4 tot expressie te brengen. Er zijn nog veel stappen nodig voordat de technologie kan worden getest in klinische proeven bij mensen, maar de onderzoekers zeggen dat deze vroege resultaten van de platformtechnologie bemoedigend zijn.

“Door gebruik te maken van de gevestigde technieken voor het bewerken van genen, brengt dit onderzoek de met celmembraan gecoate nanodeeltjes naar een nieuw niveau en opent het nieuwe mogelijkheden voor gerichte medicijnafgifte en andere medische toepassingen”, concludeerde Zhang.