Gerichte nanotherapie: fluorescentiegeleide foto-immunotherapie om peritoneale carcinomatose te behandelen

Op fluorescentie gebaseerde interventiestrategieën kunnen standaardtherapieën verbeteren om microscopische tumoren op te sporen en te behandelen om zo een dodelijke herhaling te voorkomen. Kankerbiologen hebben enorme vooruitgang geboekt op het gebied van foto-immunotherapie en nanotechnologie om metastasen te behandelen, hoewel de effecten van dergelijke technieken beperkt worden door heterogene effecten.

In een nieuw rapport gepubliceerd in Wetenschappelijke vooruitgangBarry J. Liang, en een team van onderzoekers in bio-engineering, celbiologie en fotogeneeskunde aan de Universiteit van Maryland, Baltimore, Harvard Medical School US en de Modulight Corporation, Finland, integreerden drie technische ontwikkelingen voor fluorescentiegeleide interventie bij gerichte foto- activeerbare multiagent liposoomlaserendoscopie voor verbeterde foto-immunotherapie.

Het fotoactiveerbare multiagent-liposoom bevatte een nanoliposoom gelabeld met fluoroforen om immunoconjugaten voor foto-immunotherapie te volgen en lichtgevoelig te maken. De onderzoekers voerden uit fluorescentiegeleide medicijnafgifte tijdens de experimenten en fluorescentiegeleide lichtdosimetrie om te onderzoeken peritoneale carcinomatose bij muismodellen.

Fluorescentiegeleide methoden voor medicijnafgifte onthulden dat het gerichte fotoactiveerbare multiagent-liposoom de medicijnafgifte aan metastasen met een factor 14 verhoogde. Het team combineerde de interventionele methoden om de behandelingsrespons te variëren voor tumorcontrole zonder bijwerkingen.

Fotodynamische therapie voor eierstokkanker

Peritoneale metastase of onvolledige resectie en resistentie tegen geneesmiddelen kunnen gevorderde eierstokkanker vrijwel ongeneeslijk maken met de bestaande benaderingen op het gebied van chirurgie en chemotherapie. Hoewel het terugkeren van tumoren vrijwel universeel is, is het vijfjaarsoverlevingspercentage van 30% in de afgelopen jaren niet significant veranderd afgelopen drie decennia.

Bij de diagnose bevindt tot 70% van deze patiënten zich in een vergevorderd stadium. Het primaire mechanisme van sereuze carcinoommetastasen betreft de hoogwaardige afzetting van talrijke kankerknobbeltjes door de hele buikholte. Vrouwen met gevorderde eierstokkanker die een operatie en chemotherapie ondergaan, hebben een volledige remissie bereikt, hoewel de patiënten hierdoor terugvallen resterende sub-mm laesies.

Hoewel dergelijke aggregaten moeilijk te detecteren zijn, kunnen ze resistentie tegen standaardbehandelingen ontwikkelen. Daarom moeten radicale benaderingen die gerichte therapie, beeldvorming en monitoring combineren, de problemen aanpakken. geneesmiddelresistente micro-metastasen.

Gebruik van gerichte fotoactiveerbare multi-agent liposomen (TPMAL)

Hoewel intraoperatieve fotodynamische therapie voor peritoneale carcinomatose met behulp van niet-gerichte fotosensitizers en een combinatie van een vaste lichtdosis veilig voor klinisch gebruikheeft de technologie nog geen volledige respons of tumorcontrole op de lange termijn bereikt vanwege de heterogeniteit van de tumor en een gebrek aan specificiteit tijdens de opname van fotosensitizer.

In dit werk gebruikten Liang en collega’s gerichte fotoactiveerbare multi-agent liposomen (TPMAL) voor fotochemotherapie, ontwikkeld met moleculaire targeting en fluorescentie-trackingfuncties. De wetenschappers integreerden een laserendoscopiesysteem om een ​​tweeledige aanpak te bevorderen om door TPMAL ondersteunde fotodynamische therapie te garanderen voor een veilige en op maat gemaakte medicijnafgifte. De resultaten benadrukken de efficiëntie en veiligheid van foto-immunotherapie om de metastatische last in vivo te verminderen.

Foto-immunotherapie activeren in het laboratorium

Om foto-immunotherapie te activeren, hebben de wetenschappers er vijf covalent aan toegevoegd benzoporfyrine afgeleide fotosensibiliserende moleculen naar elk monoklonaal antilichaam tegen de epidermale groeifactorreceptor carbodiimide-chemie. Gebruik makend van klik op chemiekoppelden ze foto-immunotherapie covalent aan de nanoliposomen om gerichte fotoactiveerbare meerlaagse liposomen te synthetiseren.

De resulterende fotosensibiliserende immunoconjugaten-nanoliposomen-carboxyfluoresceïneverbindingen (afgekort PIC-Nal-CF) vertoonden een gemiddelde grootte op nanoschaal met een opslagcapaciteit van maximaal 18 weken. Door de verbinding te conjugeren, veranderden Liang en collega’s de absorptie van de emissiespectra van benzoporfyrinederivaten en carboxyfluoresceïne niet. Ze merkten een sterker fluorescentiesignaal op bij 700 nm van de conjugaten en merkten op dat de activiteit van het materiaal meer dan vijf keer groter was dan die van de vrije elementen.

In vivo experimenten bij muizen

Liang en collega’s gebruikten intralipide; een lichtverstrooiend middel in de kliniek voor intraperitoneale fotodynamische therapie van peritoneale carcinomatose. Ze onderzochten intralipideveranderingen en fluorescentie-emissiespectra van de foto-immunotherapieconjugaten (PIC-Nal-CF).

Met behulp van 0,03% inkt als lichtabsorber bestudeerden ze de troebele omgeving van peritoneale carcinomatose, waar de serosanguineuze vloeistof van de tumor verminderde het fluorescentiesignaal van de carboxyfluoresceïne naar benzoporfyrine, terwijl intralipide de fluorescentiemonitoring van de verbinding hielp.

Het team bestudeerde de biodistributie van fotosensibiliserende immunoconjugaat-nanoliposoom-carboxyfluoresceïneverbindingen in een muismodel van de ziekte en ontdekte de verbinding in de peritoneale holte van muizen om de verbeterde tumorselectiviteit en retentiecapaciteit te benadrukken.

Verbetering van de efficiëntie van fotosensibiliserende immunoconjugaten tegen peritoneale metastasen

Het team beoordeelde de biodistributie van de theranostische verbinding door fluorescentiesignalen te volgen om hun vermogen tot “lock-in” en “co-deliver” aan te geven door medicijnverhoudingen op doellocaties te ontwerpen. In vergelijking met de normale weefsels namen ze een verhoogde accumulatie van de verbinding in metastatische tumoren waar en merkten ze hoge niveaus van accumulatie van benzoporfyrine op in tumorweefsels na het injecteren van de stof van belang.

Foto-immunotherapie wordt doorgaans beperkt door een slechte opname van fotosensitizer door tumorcellen. Het team onderzocht of de fotosensibilisator en nanoliposomen met irinotecan (PIC-Nal-IRI) de afgifte van alleen benzoporfyrine-immunoconjugaten konden verbeteren.

Na 24 uur intraperitoneale injectie vertoonden de met de conjugaten behandelde dieren de hoogste accumulatie van het benzoporfyrinefluorescentiesignaal in de tumorgebieden met lage signalen in alle gezonde weefsels. De geneesmiddelconjugaten vertoonden de hoogste verhoudingen tussen tumor en normaal weefsel. Het team bestudeerde ook intraoperatieve fluorescentiegeleide medicijnafgifte in verschillende diermodellen.

Vooruitzichten

Op deze manier onderzochten Liang en collega’s het gebruik van fotodynamische therapie als een veelbelovende behandelingsstrategie voor peritoneale carcinomatose. Eierstokkanker is een dodelijke gynaecologische maligniteit in de VS, met een vijfjaarsoverleving van stadium 1-ziekte van 92%, hoewel bij 75% de diagnose patiënten in een vergevorderd stadium is en er beperkte behandelingsopties zijn om de ziekte te beïnvloeden. totale overlevingspercentage.

Fotodynamische therapie biedt een veelbelovende behandelstrategie voor peritoneale carcinomatose. Foto-immunotherapie is een gerichte versie van het proces geïntroduceerd in 1983 om de tumorselectiviteit op complexe plaatsen zoals de peritoneale holte te verbeteren.

De methode kan cytotoxische reactieve zuurstofspecies produceren om kankercellen te doden en lokale en systemische antitumorimmuunreacties te activeren onder geschikte doses. licht en fotosensibilisator.

De op kanker gerichte fotogeactiveerde multi-agent liposomen die in dit werk zijn ontwikkeld, kunnen samen worden geleverd met lichtgevoelige immunoconjugaten en carboxyfluoresceïnekleurstoffen of irinotecan-chemotherapie om de dynamiek van een ideale kankerbehandelingsstrategie voor medicijnafgifte en -behandeling te onderzoeken door inzicht te verschaffen in de onderliggende mechanismen van antitumorale immuunziekten. reacties op foto-immunotherapieverbindingen.