Immuuntherapie van nanodeeltjes toont potentieel om de verspreiding van pancreaskanker te stoppen

Alvleesklierkanker blijft een van de meest uitdagende tumoren om te behandelen, deels omdat het vaak wordt ontdekt in gevorderde stadia wanneer de ziekte zich al heeft verspreid of vertroebeld. Ongeveer de helft van de alvleesklierkankerpatiënten ervaart metastase naar de lever, die de prognose verergert voor een reeds levensbedreigende ziekte.

Een nieuwe technologie van onderzoekers van het California Nanosystems Institute aan UCLA of CNSI wil echter de tafels omzetten op tumoren die migreren van de alvleesklier naar de lever.

De lever is kwetsbaar voor kanker onder normale omstandigheden. Het orgaan verwerkt veel vreemde stoffen uit de darm en moet voorkomen dat het immuunsysteem overdreven reageert op onschadelijke verbindingen in voedsel. Helaas verzwakt deze ingebouwde onderdrukking ook de strijd tegen tumoren, waardoor ze ongecontroleerd kunnen worden.

Het CNSI -team heeft een gepatenteerde technologie ontwikkeld die gericht is op het herprogrammeren van de immuunverdediging van de lever om pancreaskanker aan te vallen. Ze creëerden een lever-gerichte nanodeeltjes, miljarde van een meter in grootte, die twee belangrijke componenten levert: een mRNA-vaccin gericht op een immuunactiverende marker of antigeen, vaak aangetroffen in pancreaskanker en een klein molecuul dat de immuunrespons verhoogt.

In een studie gepubliceerd in ACS nanoexperimenten in laboratoriummodellen toonden aan dat het nanodeeltje zowel de groei van pancreaskanker in de lever remde en verhinderde. Belangrijk is dat het ook immuungeheugencellen genereerde geassocieerd met langdurige bescherming.

“De immunologisch onderdrukkende omgeving van de lever fungeert als een niche voor de metastatische kankercellen om te groeien, maar het kan worden omgekeerd door de nanodeeltjes, het doorbreken van deze tolerantie en het veroorzaken van het lichaam in plaats daarvan de kanker aan te vallen,” zei overeenkomstige auteur André Nel, een UCLA Dangued Professor of Medicine at the David Geffen At The David Geffen At The David Gefen At The David Geffen At The David Geven At The David Geven At The David Gefen At The David Geven At The David GeFen At The David Geven At The David Gift At The David Gift At the David Geven At The David Gift At The David Gift At The David Geven At The David Gift At The David Geven At The David Geven At The David Geven At Cnsi. “Deze technologie zou mogelijk het verloop van metastatische pancreaskanker kunnen veranderen, evenals het voorkomen van verspreiding naar de lever bij nieuw gediagnosticeerde patiënten zonder metastasen.”

Mogelijke toekomstige toepassingen van het nanodeeltje bij het aanpakken van kanker

Met verder onderzoek ziet Nel dit nanodeeltje als een platform voor gepersonaliseerde behandeling van kanker, waardoor de inspanningen elders worden uitgebreid om mRNA -technologie te gebruiken voor het verhogen van immuniteit van antikanker tegen tumorantigenen. Oncologen kunnen snel de pancreaskanker van een patiënt testen op specifieke tumorantigeenmutaties tegen KRAS, een gen gericht in deze studie die groei reguleert en kanker kan aansturen. Uitgebreide genetische testen kunnen ook andere immuunactiverende tumorantigenen identificeren die uniek zijn voor de individuele patiënt. Deze inzichten kunnen de aanpassing van de inhoud van het nanodeeltje voor elke patiënt begeleiden, waarbij de behandeling wordt aangepakt voor de hoogste kans op succes.

Deze benadering kan ook worden toegepast dan pancreaskanker, met name voor borst- en longkanker en andere tumoren die goed gekarakteriseerde genetische mutaties hebben, waaronder KRAS.

De nanodeeltjes zijn gemaakt van lipiden, vergelijkbaar met de wasachtige coating rond cellen, die hun opname bevorderen door antigeenpresenterende cellen in de lever. Deze populatie van immuuncellen is direct verantwoordelijk voor de gebruikelijke functie van de lever van het onderdrukken van ontstekingsreacties om immuuntolerantie te voeden, inclusief het negeren van metastatische kankercellen.

In eerder werk had het team van NEL de natuurlijke tolerantiemechanismen van de lever gebruikt door mRNA-dragende nanodeeltjes te gebruiken om cellen van leverantigeen-presenterende cellen te bereiken en met succes ernstige allergische reacties te onderdrukken, zoals pinda-allergieën. In deze nieuwe studie toonden ze aan dat ze dat effect konden herprogrammeren om in plaats daarvan het immuunsysteem in te schakelen.

Het kankerbestrijdende mRNA in de nanodeeltjes functioneert vergelijkbaar met COVID-19 mRNA-vaccins. In plaats van het coderen van het piekeiwit van het coronavirus, bevat het instructies voor een klein fragment van het gemuteerde Kras-tumorantigeen dat vaak verschijnt in pancreaskanker, en belangrijk is dat een kankerspecifieke immuunrespons kan aanzetten.

Bovendien hebben onderzoekers het nanodeeltje geladen met een kleine genetische bouwsteen, een dinucleotide genoemd, die een biochemische signaalroute activeert die bekend staat als angel in de antigeenpresenterende cellen. Die steekactiviteit roept moordenaar T -cellen in het immuunsysteem op om de kanker aan te vallen. In de studie zagen de onderzoekers het uiterlijk van moordende T-cellen die KRAS-tot expressie brengende pancreaskankercellen in een diermodel herkennen en doden.

“Het combineren van een kankervaccin met een immuunstimulerend middel in een enkel nanodeeltje biedt een veelbelovende nieuwe strategie,” zei Nel. “We zijn bedoeld dat deze combinatiestrategie een belangrijke stap voorwaarts zal bieden in de strijd tegen gemetastaseerde alvleesklierkanker.”

Het potentiële belang van timing bij het leveren van nanodeeltjes

Experimenten bij muizen met alvleesklierkanker die zich naar de lever verspreiden, toonden aan dat degenen die met het nanodeeltje werden behandeld kleinere, minder veroordelde tumoren hadden en langer leefden dan controlegroepen. Toen de nanodeeltjes werden toegediend voordat de kanker zich ontwikkelde, overleefden behandelde muizen zich langer dan onbehandelde.

De onderzoekers demonstreerden ook immuungeheugeneffecten. Wanneer bloed van behandelde muizen werd overgebracht naar onbehandelde muizen voordat de kanker zich ontwikkelde, overleefden de ontvangers aanzienlijk langer dan die zonder de transfusie. Dit suggereert dat de therapie langdurige bescherming kan bieden tegen herhaling van de pancreaskanker, wat aangeeft dat het nuttig kan zijn als vaccin.

Toxiciteit kan een belangrijk probleem zijn met kankerbehandelingen, en de krachtige steekpad staat bekend om zijn potentieel om schadelijke systemische ontsteking te stimuleren. In de studie werd echter geen toxiciteit waargenomen, die de onderzoekers toeschrijven aan het angelactiverende dinucleotide dat alleen lokaal in de lever werkte.

Verder onderzoek is aan de gang om deze technologie toe te passen op andere kankers die zich vaak naar de lever verspreiden. Het team onderzoekt ook een strategie om soortgelijke nanodeeltjes naar de milt te leiden – een belangrijk immuunorgaan dat immuunafweer helpt op de oorspronkelijke pancreaskankerplaats.

Dat zou het mogelijk maken om de nieuwe lipide nanodeeltjesbenadering te combineren met immuunstimulerende chemotherapie geleverd door een miniatuur glazen belachtig nanodeeltje, een silicasoom genoemd, ontwikkeld door dezelfde groep. Het potentieel voor een twee-twee stoot tegen alvleesklierkanker zou de weg kunnen effenen voor nieuwe behandelingen die niet alleen tegen de ziekte vechten, maar ook langdurige immuniteit bieden tegen de terugkeer.

De eerste auteur van de studie is Xiao Xu, een voormalige Postdoctoral -onderzoeker van UCLA. Andere co-auteurs zijn UCLA Senior Research Associates Xiang Wang en Yu-Pei Liao; en Lijia Luo, een UCLA -postdoctorale onderzoeker.