Lipide nanodeeltjes die auto T -cellen in vivo engineert, kunnen de toegang voor miljoenen auto -immuunpatiënten ontgrendelen ontgrendelen

Wetenschappers van Capstan Therapeutics tonen aan dat lipide nanodeeltjes auto -T -cellen in het lichaam kunnen ontwikkelen zonder productie van laboratoriumcellen en ex vivo -expansie. De methode met behulp van gerichte lipide nanodeeltjes (TLNP’s) is ontworpen om messenger RNA te leveren, specifiek aan CD8⁺ T -cellen.

CAR T-therapie heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van B-celkankers, met blijvende remissies in lupus, myositis en leukemie en andere B-cel-aangedreven auto-immuunaandoeningen. De methode vereist het gebruik van de eigen T -cellen van een patiënt, re -engineering die T -cellen in een laboratorium, groeit de populatie van de gemodificeerde cellen en plaatst ze terug in de patiënt.

Meer dan 20 miljoen Amerikaanse patiënten die leven met auto -immuunaandoeningen blijven zonder toegang tot de behandeling, omdat deze afhankelijk is van dure gepersonaliseerde laboratoriumprocessen, beschikbaar in slechts enkele gespecialiseerde centra.

Capstan’s lipide-nanodeeltje medicijn wordt eenmaal geformuleerd en vervolgens toegediend aan veel patiënten zonder de genetische lading aan te passen voor elke ontvanger, waardoor het een universele optie is zonder het prijskaartje van het specialiteitcentrum of toegang tot obstakels.

In de studie, “in vivo CAR T -celopwekking om kanker en auto -immuunziekten te behandelen”, gepubliceerd in Wetenschaponderzoekers ontwierpen een lipide-nanodeeltjesafgiftesysteem om CD8 te converteren⁺ T-cellen in het lichaam in tijdelijke anti-B-cel CAR T-cellen.

Experimenten omvatten gehumaniseerde muizen, primaire menselijke immuuncellen en 22 cynomolgus -apen gegeven drie doses van het therapeutische nanodeeltje L829 (0,1-2,0 mg/kg).

Een tweede cohort van 15 apen testte een schema met twee doses en vier extra dieren onderzochten steroïde-antihistamine-premedicatie. Farmacokinetiek, flowcytometrie, beeldvorming en histologie gevolgde auto-expressie, B-cel tellingen, cytokines en orgelverdeling.

Bioluminescente en fluorescerende verslaggevers bevestigden verminderde off-targetexpressie in de lever en verbeterde accumulatie in milt- en lymfoïde weefsels vergeleken met benchmarklipiden die in mRNA-vaccins werden gebruikt. CD8-L829-TLNPS bij voorkeur gemodificeerd CD8⁺ T -cellen via CD4⁺ T -cellen, monocyten en B -cellen.

Auto -expressie was binnen zes uur detecteerbaar en daalde met 72 uur. CAR T-cellen die in vivo waren ontworpen, vertoonden antigeenspecifieke cytotoxiciteit, cytokineproductie, proliferatie en seriële dodencapaciteit. Getransfecteerde T -cellen vertoonden een effectieve klaring van CD19⁺ doelcellen in vitro.

In gehumaniseerde muizen veroorzaakte een enkele intraveneuze dosis van 10 of 30 µg CD8-L829-TLNP-CD19 bijna-complete B-celuitputting binnen drie uur, met meetbare auto-expressie op CD8⁺ T -cellen die na 24 uur aanhouden.

NALM6 Leukemia-dragende muizen die de 30 µg dosis ontvingen, vertoonden bijna totale tumorklaring bij vier van de vijf dieren binnen twee dagen na de eerste dosis en volledige klaring op de derde dag na behandeling met een tweede dosis.

Bij Cynomolgus apen resulteerden twee of drie infusies van CD8-L829-TLNP’s die coderen voor een anti-CD20-auto bij 0,1 tot 2,0 mg/kg in snelle en diepgaande B-celuitputting over bloed, milt- en lymfe knopen. Auto -expressie werd waargenomen in maximaal 85% van CD8⁺ T -cellen en 95% van CD8⁺ NK -cellen, met minimale expressie in CD4⁺ Populaties. B -celherhaling begon op dag 21 en werd gekenmerkt door een overwegend naïef fenotype.

Milde en tijdelijke verhogingen in leverenzymen en pro-inflammatoire cytokines, waaronder interleukine-6 ​​en interferon-gamma, werden geregistreerd bij hogere doses. Eén dier in de 1,5 mg/kg-groep werd geëuthanaseerd vanwege klinische kenmerken die consistent zijn met immuuneffectorcel-geassocieerde hemofagocytische lymfohistiocytose. Een compact regime met twee dosis gerepliceerde uitputting-werkzaamheid en het verminderen van cytokine-afgifte.

Gerichte lipide nanodeeltjes maken in vivo het genereren van functionele auto -T -cellen mogelijk zonder dat ex vivo celmanipulatie of integratie van virale vectoren nodig is.

Onderzoekers van Capstan Therapeutics hebben aangetoond dat lipide-nanodeeltjesformuleringen met mRNA en geconjugeerd met CD8-gerichte antilichamen T-cellen direct in het lichaam kunnen programmeren en een platform bieden dat de conventionele productie, lymfodepletie en de dure infrastructuur vereist die vereist is voor bestaande ACT-therapieën.

Aangezien therapeutica van lipide nanodeeltjes commercieel schaalbaar zijn en al worden gevalideerd in mRNA -vaccins, kan deze technologie een fundamentele verschuiving zijn naar breder klinisch gebruik van ontwikkelde immunotherapie vanuit het lichaam van de patiënt.