‘nanofabrieken’ bouwen om medicijnen te maken en meer

Dankzij een minder bekend kenmerk van de microbiologie hebben onderzoekers van de Michigan State University geholpen een deur te openen die ertoe zou kunnen leiden dat medicijnen, vitamines en meer tegen lagere kosten en met verbeterde efficiëntie worden gemaakt.

Het internationale onderzoeksteam, geleid door Henning Kirst en Cheryl Kerfeld in het College of Natural Science, heeft wat bekend staat als bacteriële microcompartimenten een nieuwe bestemming gegeven en geprogrammeerd om waardevolle chemicaliën te produceren uit goedkope uitgangsingrediënten.

Het team publiceerde zijn werk op 22 februari in het tijdschrift Proceedings van de National Academy of Sciences.

“De microcompartimenten, het zijn net nanoreactoren of nanofabrieken”, zegt Kirst, een senior onderzoeksmedewerker in het laboratorium van Kerfeld, dat zowel bij MSU als bij het Lawrence Berkeley National Laboratory werkt.

Kirst, Kerfeld en hun teamgenoten zagen de microcompartimenten als een kans om belangrijke chemische reacties naar een hoger niveau te tillen. In de afgelopen decennia hebben onderzoekers de kracht van enzymen in bacteriën aangewend om waardevolle chemische producten te maken, waaronder biobrandstoffen en medicijnen.

In die industriële toepassingen vertrouwen chemici echter vaak op het hele micro-organisme om de gewenste verbinding te produceren, wat volgens Kirst tot complicaties en inefficiënties kan leiden.

“De analogie die we gebruiken is dat het als een huis is. Als je reacties overal krijgt, kan het heel complex worden”, zei Kirst. “Stel je voor dat je in de kelder gaat douchen, maar dan moet je naar de tweede verdieping om shampoo te halen, dan terug naar de kelder om te douchen en dan naar de eerste verdieping om je handdoek te halen. Het is gewoon erg inefficiënt.”

In het geval van de micro-organismen kunnen de bacteriën één ingrediënt aan de ene kant van de cel maken, terwijl het specifieke enzym dat dat ingrediënt gebruikt om het eindproduct te maken zich aan de andere kant bevindt. Dan, zelfs als dat ingrediënt de reis door de cel kan maken, zijn er onderweg andere enzymen die het kunnen grijpen en voor iets anders kunnen gebruiken.

De enzymen leven echter in bacteriële microcompartimenten, die lijken op kamers in het huis dat de cel is. De onderzoekers en hun collega’s toonden aan dat ze microcompartimenten konden ontwerpen om een ​​specifieke reactie te optimaliseren, door de vereiste enzymen en ingrediënten samen te brengen in dezelfde, kleinere ruimte, in plaats van ze te verspreiden.

“We zetten alles wat we nodig hebben voor een taak in dezelfde ruimte,” zei Kirst. “De compartimentering geeft ons veel meer controle en verhoogt de efficiëntie.”

Bacteriële microcompartimenten zijn gemaakt van eiwitten, weergegeven door de kleurrijke, golvende lijnen in de bovenste figuur. Deze icosahedrale schelpen zijn leeg, zoals hieronder weergegeven, en Spartaanse onderzoekers hebben laten zien hoe ze enzymen naar keuze aan de binnenkant kunnen toevoegen. Krediet: Kerfeld Lab/PNAS

“Het is alsof je in een efficiënt appartement werkt versus het Spelling Manor”, zegt Kerfeld, een Hannah Distinguished Professor aan de MSU (het Spelling Manor is een enorm pand in Los Angeles – het heeft meer dan 100 kamers en meer dan 50.000 vierkante meter). Kerfeld werkt ook in het MSU-DOE Plant Research Laboratory, dat wordt ondersteund door het Amerikaanse ministerie van Energie.

Als proof-of-concept ontwikkelde het team een ​​microcompartimentsysteem dat de eenvoudige en goedkope verbindingen formiaat en acetaat in pyruvaat kon veranderen.

“Pyruvaat is ook een relatief eenvoudige voorloper voor vrijwel alles wat de biologie kan maken, bijvoorbeeld geneesmiddelen, vitamines en smaakstoffen,” zei Kirst. “Maar we denken dat het hele principe zeer generaliseerbaar is naar vele andere metabole routes die interessant zouden zijn om te onderzoeken.”

En zij zijn niet de enigen die er zo over denken.

“Het hier beschreven systeem kan worden gebruikt als platform in ambitieuze engineeringprojecten”, schreef Volker Müller in een commentaar op het onderzoek. Müller is hoofd van de afdeling Microbiologie en Bio-energetica van de Goethe-universiteit Frankfurt en was niet betrokken bij het project.

“Dit is opwindend en effent de weg om de strategie te gebruiken om (bacteriële microcompartimenten) te ontwerpen voor de productie van verschillende verbindingen uit goedkope substraten,” zei hij.

Bacteriële microcompartimenten zijn vergelijkbaar met de organellen of kleine “organen” die worden aangetroffen in de cellen van eukaryoten, waaronder planten, mensen en andere dieren. Hoewel ze worden aangetroffen in veel verschillende soorten bacteriën, waar ze helpen bij het uitvoeren van een groot aantal reacties, zijn ze nog relatief nieuw voor de wetenschap. Het vergde de komst van elektronenmicroscopie met hoge resolutie en betaalbare gensequencing voor onderzoekers om te begrijpen hoe wijdverbreid en veelzijdig deze compartimenten zijn, legde Kerfeld uit.

In samenwerking met onderzoekers van het Max Planck Institute of Molecular Plant Physiology hebben de Spartaanse onderzoekers die veelzijdigheid versterkt. Ze hebben laten zien hoe wetenschappers versies van deze compartimenten kunnen maken die niet in de natuur voorkomen.

“We kunnen de architectuur voor het compartiment nemen en een totaal nieuw type reactie plaatsen”, zei Kerfeld. “Deze strategie kan op veel verschillende manieren worden toegepast voor veel verschillende toepassingen, zelfs toepassingen die niet compatibel zijn met bacteriën.”

“Ik denk dat dat de belangrijkste prestatie is”, zei Kirst. “We hebben een grote stap gezet in de richting van het maken van een synthetisch bacterieel organel.”