Nanogeneeskundeonderzoekers herstructureren gewone chemomedicijnen om de kracht ervan 20.000 keer te vergroten

In een veelbelovende vooruitgang voor de behandeling van kanker hebben wetenschappers van de Northwestern University de moleculaire structuur van een veelgebruikt chemotherapiemedicijn opnieuw ontworpen, waardoor het dramatisch beter oplosbaar, effectiever en minder giftig is geworden.

In de nieuwe studie ontwierp het team een ​​nieuw medicijn van de grond af aan als een bolvormig nucleïnezuur (SNA) – een nanostructuur die het medicijn rechtstreeks in DNA-strengen weeft die kleine bolletjes bedekken. Dit ontwerp zet een slecht oplosbaar, zwak presterend medicijn om in een krachtige, gerichte kankerdoder die gezonde cellen ongedeerd laat.

Na de ontwikkeling van de nieuwe therapie testte het team deze in een klein diermodel van acute myeloïde leukemie (AML), een snel voortschrijdende, moeilijk te behandelen bloedkanker. Vergeleken met het standaard chemotherapiemedicijn drong het op SNA gebaseerde medicijn de leukemiecellen 12,5 keer efficiënter binnen, doodde ze tot 20.000 keer effectiever en verminderde de progressie van kanker met een factor 59 – allemaal zonder waarneembare bijwerkingen.

Dit werk is opnieuw een voorbeeld van het potentieel van structurele nanogeneeskunde, een nieuw vakgebied waarin wetenschappers nauwkeurige structurele en compositorische controle gebruiken om de interactie van nanogeneesmiddelen met het menselijk lichaam te verfijnen. Met zeven op SNA gebaseerde therapieën die momenteel in klinische tests worden uitgevoerd, zou de nieuwe aanpak kunnen leiden tot krachtige vaccins en behandelingen voor kanker, infectieziekten, neurodegeneratieve ziekten en auto-immuunziekten. Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift ACS Nano.

“In diermodellen hebben we aangetoond dat we tumoren kunnen tegenhouden”, zegt Chad A. Mirkin van Northwestern, die de studie leidde. “Als dit zich vertaalt naar menselijke patiënten, is het een heel opwindende vooruitgang. Het zou effectievere chemotherapie, betere responspercentages en minder bijwerkingen betekenen. Dat is altijd het doel bij elke vorm van kankerbehandeling.”

Mirkin, een pionier op het gebied van scheikunde en nanogeneeskunde, is de George B. Rathmann hoogleraar scheikunde, chemische en biologische technologie, biomedische technologie, materiaalkunde en techniek en geneeskunde aan Northwestern, waar hij benoemingen heeft aan het Weinberg College of Arts and Sciences, McCormick School of Engineering en Feinberg School of Medicine. Hij is ook de oprichter en directeur van het International Institute for Nanotechnology en lid van het Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center van de Northwestern University.

Voor de nieuwe studie concentreerden Mirkin en zijn team zich op het traditionele chemotherapiemedicijn 5-fluorouracil (5-Fu), dat kankercellen vaak niet efficiënt bereikt. En omdat het ook gezond weefsel aantast, veroorzaakt 5-Fu talloze bijwerkingen, waaronder misselijkheid, vermoeidheid en, in zeldzame gevallen, zelfs hartfalen.

Volgens Mirkin is het medicijn zelf niet het probleem, maar de manier waarop het lichaam het verwerkt. 5-Fu is slecht oplosbaar, wat betekent dat minder dan 1% ervan oplost in veel biologische vloeistoffen. De meeste medicijnen moeten in de bloedbaan oplossen voordat ze door het lichaam kunnen reizen om de cellen binnen te dringen. Als een medicijn slecht oplosbaar is, klontert het of behoudt het een vaste vorm, en kan het lichaam het niet efficiënt opnemen.

“We weten allemaal dat chemotherapie vaak verschrikkelijk giftig is,” zei Mirkin. “Maar veel mensen realiseren zich niet dat het ook vaak slecht oplosbaar is, dus moeten we manieren vinden om het om te zetten in wateroplosbare vormen en het effectief af te leveren.”

Om een ​​effectiever leveringssysteem te ontwikkelen, wendden Mirkin en zijn team zich tot SNA’s. SNA’s, uitgevonden en ontwikkeld door Mirkin van Northwestern, zijn bolvormige nanostructuren met een kern van nanodeeltjes omgeven door een dichte schil van DNA of RNA. In eerdere onderzoeken ontdekte Mirkin dat cellen SNA’s herkennen en ze binnen uitnodigen. In de nieuwe studie bouwde zijn team nieuwe SNA’s waarbij de chemotherapie chemisch in de DNA-strengen werd ingebouwd.

“De meeste cellen hebben receptoren op hun oppervlak”, zei Mirkin. “Maar myeloïde cellen brengen deze receptoren tot overexpressie, dus er zijn er nog meer. Als ze een molecuul herkennen, zullen ze het de cel in trekken. In plaats van zich een weg naar de cellen te moeten banen, worden SNA’s op natuurlijke wijze door deze receptoren opgenomen.”

Zoals Mirkin en zijn team vermoedden, veranderde het structurele herontwerp de manier waarop 5-Fu met de kankercellen interageerde volledig. In tegenstelling tot vrij zwevende, ongestructureerde chemotherapiemoleculen herkenden en absorbeerden de myeloïde cellen de SNA-vorm gemakkelijk. Eenmaal binnen braken enzymen de DNA-schil af om de medicijnmoleculen vrij te geven, die de kankercel van binnenuit doodden.

In de muizenexperimenten elimineerde de therapie de leukemiecellen bijna volledig in het bloed en de milt, waardoor de overleving aanzienlijk werd verlengd. En omdat de SNA’s zich selectief op AML-cellen richtten, bleven gezonde weefsels ongedeerd.

“De huidige chemotherapeutica doden alles wat ze tegenkomen,” zei Mirkin. “Ze doden dus de kankercellen, maar ook veel gezonde cellen. Onze structurele nanogeneeskunde zoekt bij voorkeur de myeloïde cellen op. In plaats van het hele lichaam te overweldigen met chemotherapie, levert het een hogere, meer gerichte dosis precies daar waar het nodig is.”

Vervolgens is het team van Mirkin van plan de nieuwe strategie te testen in een groter cohort van kleine diermodellen, vervolgens over te stappen naar een groter diermodel en uiteindelijk in klinische proeven op mensen, zodra de financiering rond is.