Triplet LNP verandert de relatieve overvloed aan CD8+ T-celsubsets binnen de TME. Credit: Natuurcommunicatie (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-54877-9
Therapeutische mRNA’s bieden een groot potentieel als veelzijdig en nauwkeurig hulpmiddel tegen kanker en andere ziekten. De therapeutische effectiviteit wordt echter beperkt door de slechte translatieopname van naakt mRNA. Om deze uitdaging te omzeilen, ontwikkelden onderzoekers van VIB, VUB, Universiteit Gent en eTheRNA Immunotherapies een immunotherapeutisch platform gebaseerd op op lipiden gebaseerde nanodeeltjes (LNP’s).
In verschillende kankermodellen leidde de toepassing van een nieuw mengsel van immunotherapeutisch mRNA ingekapseld in LNP’s tot een duidelijk verbeterde therapeutische werkzaamheid met beperkte bijwerkingen. Dit bewijst de toegevoegde waarde van het platform voor de ontwikkeling van effectieve mRNA-immuuntherapieën. Het werk is gepubliceerd in het journaal Natuurcommunicatie.
De COVID-19-pandemie en de recente erkenning van de Nobelprijs hebben mRNA-therapieën onder de aandacht gebracht als een veelbelovende aanpak voor ziekten als kanker. Met precisie, schaalbaarheid en gecontroleerde immuunactivatie kan op mRNA gebaseerde immunotherapie coderen voor eiwitten die het immuunsysteem stimuleren om kankercellen te targeten en te vernietigen. Toch is naakt mRNA onstabiel, vatbaar voor afbraak en slecht geabsorbeerd door cellen, waardoor de effectiviteit ervan wordt beperkt. Dit maakt de ontwikkeling van betrouwbare toedieningsmethoden essentieel voor het toekomstige succes van mRNA-immunotherapieën.
Een betrouwbaar leveringsinstrument
In de zoektocht naar het beschermen van therapeutisch mRNA tegen afbraak onderzocht het RNA-technologiebedrijf eTheRNA de mogelijkheid om het mRNA in te kapselen in op lipiden gebaseerde nanodeeltjes (LNP’s). Om de beste formulering van LNP te vinden om mRNA in cellen te brengen, werkte het bedrijf samen met Dr. Bruno De Geest (Universiteit Gent) vanwege zijn expertise in het ontwikkelen van LNP’s. Het eTheRNA-onderzoeksteam heeft een nieuw mengsel van mRNA ingekapseld dat codeert voor drie eiwitten (IL-21, IL-7 en 4-1BBL) in de geselecteerde LNP’s.
Dr. Florence Lambolez, directeur Farmacologie bij eTheRNA, verklaarde: “In onze nieuw ontwikkelde LNP’s worden de mRNA’s die coderen voor therapeutische eiwitten beschermd tegen afbraak tijdens hun intratumorale toediening. Dit zal de algehele therapeutische werkzaamheid verbeteren.”
Het werkingsmechanisme ontrafelen
Dr. Damya Laoui en haar team bij VIB-VUB testten vervolgens de werkzaamheid van de Triplet mRNA LNPs in verschillende preklinische tumormodellen. Het team ontdekte dat de LNP werd opgenomen door verschillende cellen in de tumor, waaronder immuuncellen, zoals dendritische cellen. Deze cellen zouden dan hoge niveaus van de therapeutische eiwitten in de tumor kunnen produceren, wat synergetische effecten vertoont.
Ahmed Hamouda (VIB-VUB), eerste auteur van de studie, zei: “De dendritische cellen die de LNP’s opnamen, rijpten en verplaatsten zich naar de lymfeklieren waar ze T-cellen activeerden. Op hun beurt elimineerden de T-cellen de kankercellen. We hebben ook aangetoond dat de Triplet-mRNA-LNP-therapie niet werkte in de afwezigheid van T-cellen.”
Positieve bevindingen voor toekomstige therapieën
De resultaten in muismodellen zijn veelbelovend. Naast een eliminatie – in plaats van een verwachte reductie – van de kankercellen, vertoonde de Triplet LNP-therapie een verminderde toxiciteit. De therapie was ook effectief in kankermodellen die resistentie vertonen tegen immuuncheckpointblokkade, de momenteel meest gebruikte immuuntherapie. Als eerste stap van muis naar mens bewezen de onderzoekers in het laboratorium dat LNP’s ook door menselijke longkankercellen kunnen worden opgenomen.
Dr. Damya Laoui (VIB-VUB) verklaarde: “Het is geweldig om te zien dat onze strategie om LNP’s te gebruiken om therapeutische mRNA’s in de tumor toe te dienen, werkt. Het stimuleert het immuunsysteem om kankercellen te herkennen en te elimineren, terwijl de schadelijke bijwerkingen worden beperkt. Bovendien leidt het tot een immunologisch geheugen dat beschermt tegen het opnieuw uitdagen van de tumor.”
Dr. Stefaan De Koker van eTheRNA zei: “Deze resultaten bevestigen de relevantie van ons immunotherapeutisch platform voor de ontwikkeling van toekomstige immuuntherapieën. Afhankelijk van de behoeften van verschillende soorten kanker kunnen we ons platform inzetten voor verschillende therapeutische mRNA’s.”
Meer informatie:
Ahmed EI Hamouda et al., Intratumorale afgifte van met lipide nanodeeltjes geformuleerd mRNA dat codeert voor IL-21, IL-7 en 4-1BBL induceert systemische antitumorimmuniteit, Natuurcommunicatie (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-54877-9
Tijdschriftinformatie:
Natuurcommunicatie
Geleverd door VIB (Vlaams Instituut voor Biotechnologie)
