Onderzoek identificeert een manier om ziektegerelateerde witte bloedcellen specifiek te targeten en te blokkeren

Neutrofielen zijn een soort witte bloedcellen die ziektes en ziekten helpen bestrijden door naar de geïnfecteerde plaats van het lichaam te reizen om schadelijke ziekteverwekkers te zoeken en te vernietigen.

Maar als ze niet worden beperkt, kunnen neutrofielen ook ontstekingen verlengen en bijdragen aan de ontwikkeling van aandoeningen zoals vasculaire trombose, kanker en diabetische retinopathie.

Om de schadelijke effecten van de defensieve cel te blokkeren, heeft een onderzoeksteam onder leiding van Case Western Reserve University (CWRU) een nanodeeltjesplatform ontworpen dat zich uitsluitend kan richten op ziekte-geassocieerde geactiveerde neutrofielen, terwijl inactieve circulerende neutrofielen onaangeroerd blijven.

“Het zorgt ervoor dat de ziektegerelateerde neutrofielen worden onderdrukt”, legt CWRU-professor Evi Stavrou uit, “maar [their] het vermogen om infecties te bestrijden blijft intact.”

De bevindingen bieden het potentieel om therapieën voor veelvoorkomende ziekten, waaronder diabetische complicaties, kanker en auto-immuunziekten, te transformeren.

Stavrou, de Oscar D. Ratnoff Designated Professor in Medicine and Hematology aan de School of Medicine, is de hoofdcorresponderende auteur van de studie, die onlangs verscheen in Natuur Nanotechnologie.

De resultaten kwamen voort uit een driejarige samenwerking tussen het laboratorium van Stavrou, collega’s van de afdelingen biomedische technologie en farmacologie van Case Western Reserve en met onderzoekspartners over de hele wereld.

“Deze samenwerking tussen het laboratorium van Dr. Stavrou en ons laboratorium brengt onze complementaire en interdisciplinaire expertise samen om een ​​uniek nanogeneeskundeplatform te creëren dat specifieke targeting van geactiveerde neutrofielen mogelijk maakt”, zegt Anirban Sen Gupta, hoogleraar biomedische technologie en de Leonard Case Jr. Professor of Engineering aan de Case School of Engineering. “Afwijkende neutrofiele activiteit komt naar voren als een belangrijk mechanisme bij veel ziekten, en dit platform kan een gerichte behandeling van dergelijke ziekten mogelijk maken zonder de immuunafweercapaciteiten van neutrofielen in gevaar te brengen.”

Hun werk toonde aan dat het specifiek richten van een neutrofielenonderdrukkend medicijn op de ziekteplaats door het in het nanoplatform te verpakken, de effectiviteit van het medicijn verhoogde. Hierdoor verminderden ook de toxische effecten in vergelijking met wanneer het medicijn rechtstreeks intraveneus wordt toegediend.

De studie

De studie vertegenwoordigt de eerste demonstratie van actieve targeting van wat neutrofiele “subpopulaties” worden genoemd. Hun platform is veelzijdig genoeg om te worden aangepast aan specifieke neutrofielenpopulaties – alleen of in celcomplexen, zei Stavrou.

Om specifiek op geactiveerde neutrofielen te mikken, moesten Stavrou en Sen Gupta eerst een oppervlaktemerker identificeren die uniek tot expressie wordt gebracht door geactiveerde neutrofielen, maar niet door cellen in rust. Ze concentreerden zich op neutrofiel elastase (NE) – dat wordt uitgescheiden door neutrofielen tijdens ontsteking – omdat het alleen wordt geproduceerd door neutrofielen en alleen naar het celoppervlak reist wanneer het wordt geactiveerd.

Om NE te gebruiken als “aas” voor binding van nanodeeltjes (NP), ontwierpen Stavrou en Sen Gupta een peptide afgeleid van alfa-1 antitrypsine (een natuurlijke remmer van NE) en toonden ze zijn specifieke bindingsvermogen voor NE. Door het oppervlak van de nanodeeltjes te verfraaien met dit peptide, werd het mogelijk om specifiek te binden aan geactiveerde neutrofielen.

Vervolgens werden farmacologische remmers gekozen die interfereren met neutrofiele functies. Het combineren van deze twee componenten op een lipide NP-platform genereerde actieve, op neutrofielen gerichte therapeutische nanodeeltjes.

De geassembleerde nanodeeltjes werden gebruikt in in vitro en in vivo tests om hun laadvermogen, biodistributie, specificiteit voor NE en circulatielevensduur in muismodellen te definiëren.

Er zijn verschillende variaties van NP’s gemaakt die specifiek kunnen interageren met alleen geactiveerde neutrofielen, of met geactiveerde neutrofielen die een complex vormen met andere cellen zoals geactiveerde bloedplaatjes – een kenmerk van inflammatoire trombose bij veel ziekten.

Ten slotte werd de haalbaarheid van “gericht therapeutisch vermogen” met dit NP-platform aangetoond met behulp van medicijnladingen in muismodellen van veneuze trombose.

De volgende fase van de studies zal zich richten op het onderzoeken van nieuwe neutrofielonderdrukkende medicijnmoleculen die in het laboratorium van Stavrou zijn ontwikkeld als nuttige lading in de nanodeeltjes en op het evalueren van deze formuleringen in verschillende door neutrofielen aangedreven ziektemodellen.