Onderzoekers ontdekken een nieuw lipide-nanodeeltje dat spierspecifieke mRNA-afgifte laat zien en off-target-effecten vermindert.

Een team van onderzoekers aan de Leslie Dan Faculteit voor Farmacie van de Universiteit van Toronto (U of T) heeft een nieuw ioniseerbaar lipide-nanodeeltje ontdekt dat spiergerichte mRNA-afgifte mogelijk maakt terwijl de off-target afgifte aan andere weefsels wordt geminimaliseerd. Het team toonde ook aan dat mRNA, afgeleverd door de lipidenanodeeltjes die in hun onderzoek werden onderzocht, krachtige immuunreacties op cellulair niveau veroorzaakte als een proof-of-concept melanoomkankervaccin.

De studie, geleid door Bowen Li, assistent-professor, Leslie Dan Faculteit Farmacie, U of T, was deze week gepubliceerd in Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen.

Het nieuwe lipide nanodeeltje, genaamd iso-A11B5C1, demonstreert een uitzonderlijke mRNA-afgifte-efficiëntie in spierweefsel, terwijl het ook de onbedoelde mRNA-translatie in organen zoals de lever en de milt minimaliseert.

Bovendien tonen onderzoeksresultaten aan dat intramusculaire toediening van mRNA geformuleerd met dit nanodeeltje krachtige cellulaire immuunreacties veroorzaakte, zelfs met beperkte expressie waargenomen in de lymfeklieren.

“Onze studie laat voor het eerst zien dat mRNA-lipidenanodeeltjes nog steeds effectief een cellulaire immuunrespons kunnen stimuleren en robuuste antitumoreffecten kunnen produceren, zelfs zonder de lymfeklieren direct te targeten of te transfecteren”, aldus Li. “Deze bevinding daagt conventionele inzichten uit en suggereert dat een hoge transfectie-efficiëntie in immuuncellen misschien niet de enige weg is naar de ontwikkeling van effectieve mRNA-vaccins voor kanker.”

Het verminderen van off-target effecten is een cruciale stap om de veiligheid van potentiële therapieën te vergroten

Lipide nanodeeltjes, ook wel LNP’s genoemd, zijn cruciaal voor het leveren van op mRNA gebaseerde therapieën, waaronder COVID-19-mRNA-vaccins die wereldwijd werden gebruikt tijdens de recente wereldwijde pandemie. Veel LNP-ontwerpen kunnen echter onbedoeld resulteren in substantiële mRNA-expressie in niet-doelweefsels en organen zoals de lever of het hart, wat resulteert in vaak behandelbare maar ongewenste bijwerkingen.

De drang om de veiligheid te verbeteren van mRNA-therapieën die het potentieel hebben om een ​​breed scala aan ziekten te behandelen, betekent dat er dringend behoefte is aan LNP’s die zijn ontworpen om deze off-target effecten te minimaliseren, legt Li uit, die ook onlangs de Gairdner Early heeft ontvangen. Prijs voor loopbaanonderzoeker.

Het nieuwe onderzoek toont aan dat iso-A11B5C1, vergeleken met de huidige benchmark-LNP, ontwikkeld door het in Massachusetts gevestigde biotechnologiebedrijf Moderna, een hoog niveau van spierspecifieke mRNA-afleveringsefficiëntie vertoonde. Het veroorzaakte ook een ander soort immuunrespons dan wat wordt gezien in vaccins die worden gebruikt om infectieziekten te behandelen.

“Interessant is dat iso-A11B5C1 een lagere humorale immuunrespons veroorzaakte, wat doorgaans centraal staat bij de huidige op antilichamen gerichte vaccins, maar nog steeds een vergelijkbare cellulaire immuunrespons opwekte. Deze bevinding bracht ons team ertoe dit verder te onderzoeken als een potentiële kandidaat voor een kankervaccin in een melanoommodel. , waarbij cellulaire immuniteit een cruciale rol speelt”, aldus Li.

Tot het interdisciplinaire onderzoeksteam dat de studie heeft uitgevoerd behoort Jingan Chen, een Ph.D. stagiair van het Institute of Biomedical Engineering aan de U of T, en Yue Xu, een postdoctoraal onderzoeker in het Li-lab en een research fellow bij PRiME, het interinstitutionele precisiegeneeskunde-initiatief van U of T.

“Hoewel iso-A11B5C1 een beperkt vermogen vertoonde om humorale immuniteit op te wekken, bracht het effectief cellulaire immuunreacties op gang via intramusculaire injectie”, aldus Chen. “De substantiële antitumorale effecten die zijn waargenomen met iso-A11B5C1 onderstrepen de belofte ervan als een levensvatbare kandidaat voor de ontwikkeling van kankervaccins.”

Nieuw platform zorgt voor sneller en nauwkeuriger lipidenontwerp

Het onderzoeksteam identificeerde iso-A11B5C1 met behulp van een geavanceerd platform dat was ontwikkeld om snel een reeks chemisch diverse lipiden te creëren voor verder testen. Dit platform, onlangs geïntroduceerd als onderdeel van het onderzoek, overwint verschillende uitdagingen uit eerder onderzoek door het proces van het creëren van ioniseerbare lipiden te stroomlijnen die een groot potentieel hebben om in therapieën te worden vertaald.

Door snel drie verschillende functionele groepen te combineren, kunnen binnen 12 uur honderden tot duizenden chemisch diverse ioniseerbare lipiden worden gesynthetiseerd. “Hier rapporteren we een krachtige strategie om ioniseerbare vloeistoffen te synthetiseren in een chemische reactie in één stap”, zegt Xu. “Dit platform biedt nieuwe inzichten die kunnen helpen bij het begeleiden van lipidenontwerp- en evaluatieprocessen in de toekomst en stelt het veld in staat om uitdagingen op het gebied van RNA-levering aan te pakken met een nieuw niveau van snelheid, precisie en inzicht.”