Onderzoekers vinden een intrigerend nieuw hulpmiddel voor peesgenezing: nanodeeltjes voor nauwkeurige medicijnafgifte

Het inzetten van nanodeeltjes om medicijnen precies af te leveren aan een chirurgisch gerepareerde pees is een veelbelovende nieuwe aanpak die de vorming van littekenweefsel verminderde en de mechanische functie verbeterde. Het succes van onderzoekers bij het lokaliseren van een medicijntherapie in het lichaam, op cellulair niveau, bleek een zeer efficiënte toedieningsmethode te zijn die gebruikt kon worden om andere verwondingen te behandelen. Hun studie wordt gepubliceerd in Wetenschappelijke vooruitgang.

Of het nu gaat om een ​​achillespeesruptuur aan het einde van het seizoen door profvoetballer Aaron Rodgers of een alledaags arbeidsongeval, peesblessures komen vaak voor en kunnen levensveranderend zijn. Ze vereisen 300.000 operaties per jaar en resulteren vaak in verloren werktijd en een blijvende beperking van het lichamelijk functioneren.

Normaal gesproken worden traumatische peesblessures operatief gerepareerd met hechtingen, maar optimale genezing wordt vaak belemmerd door de neiging van de pees om te genezen met littekenweefsel dat de beweging en functie van de pezen beperkt.

Onderzoekers van de Universiteit van Rochester en de Universiteit van Oregon hebben hun expertise op het gebied van peescelbiologie en medicijnafgiftesystemen gecombineerd om een ​​betere manier te vinden om therapieën toe te dienen die littekenweefsel kunnen verminderen en een betere genezing kunnen bevorderen.

“Er zijn maar weinig effectieve medicijnen die het genezingsproces van pezen kunnen ondersteunen, ondanks het hoge aantal blessures en de slechte resultaten die dat vaak oplevert”, aldus Alayna Loiselle, Ph.D., universitair hoofddocent aan het Center for Musculoskeletal Research van de Universiteit van Rochester.

“Systemische medicamenteuze behandelingen die oraal of via injectie worden toegediend, laten een slechte plaatsing van de pezen zien; in sommige gevallen bereikt minder dan 1% van een systemisch toegediende medicatie de genezende pees. Lokale toediening van medicijnen rechtstreeks aan de pees heeft ook nadelen, waaronder potentiële weefselschade door de injectie en de slechte controle over de medicijnconcentraties op het punt van de verwonding.”

“We willen overstappen van het gebruik van hechtingen alleen naar het opnemen van therapeutische middelen,” zei Emmanuela Adjei-Sowah, een Ph.D.-student Biomedische Technologie aan de Universiteit van Rochester, die de afgelopen jaren heeft samengewerkt met coauteurs Loiselle, Danielle SW Benoit, Ph.D., en anderen om het nanodeeltjes-afgiftesysteem te ontwikkelen om de genezing van peesblessures te verbeteren. “Vooruitgang in multiomics en medicijnafgifte met behulp van nanodeeltjes opent nieuwe mogelijkheden in de behandeling.”

De uitdaging voor de onderzoekers was om te bepalen welke stoffen de genezing van pezen konden ondersteunen.

Moleculaire ‘kaart’ van het genezingsproces brengt een nieuw therapeutisch pad in kaart

“De fundamentele cellulaire en moleculaire mechanismen die littekengemedieerde peesgenezing aandrijven, beginnen eigenlijk nog maar net goed gedefinieerd te worden,” zei Loiselle. “Ons eerder werk gebruikte ruimtelijke transcriptomische profilering om een ​​moleculaire kaart van de helende pees te definiëren. Bij de daaropvolgende analyse van deze gegevens ontdekten we dat het gebied direct bij de verwondingsplek hoge niveaus van Acp5-genexpressie had, wat zowel verrassend als opwindend was.”

Het Acp5-gen produceert een eiwit dat tartraatresistente zure fosfatase (TRAP) wordt genoemd; Het is bekend dat beide voorkomen als gewonde botten herstellen en opnieuw opbouwen. Door de hoge TRAP-activiteit in de genezende pees konden onderzoekers een peptide gebruiken dat zich bindt met TRAP om medicatie rechtstreeks op de genezende peesplaats af te geven.

“Terwijl het laboratorium van Benoit eerder TRAP-bindende peptidenanodeeltjes (TBP-NP) heeft gebruikt voor gerichte medicijnafgifte aan het bot, opende de hoge TRAP-activiteit in de genezende pees een geheel nieuwe onderzoeksrichting”, aldus Loiselle.

Voordat het team studies met therapeutische middelen startte, voltooide het team een ​​reeks dosis- en timingstudies, met behulp van een muismodel van volledige transsectie en chirurgisch herstel van de buigpees, om het venster te definiëren waarin hun medicijntoedieningssysteem het meest effectief de genezing kon richten. pees.

“Het definiëren van een optimaal behandelingsvenster is van cruciaal belang voor de succesvolle ontwikkeling van een innovatief en effectief medicijnafgiftesysteem dat de genezing van pezen verbetert door een meer regeneratieve, in plaats van fibrotische, genezingscascade te stimuleren”, zegt Benoit, afdelingsvoorzitter van Lorry Lokey en hoogleraar aan de afdeling Bio-ingenieur aan de Universiteit van Oregon.

“Bovendien kunnen we door het bepalen van het optimale therapeutische venster voor dit medicijnafgiftesysteem de ongewenste bijwerkingen beperken die doorgaans gepaard gaan met de hoge doses of meerdere doses die nodig zijn om voldoende medicijnaccumulatie in het weefsel te bereiken.”

Als therapie koos het team voor Niclosamide, dat S100a4 remt, een eiwit dat in het laboratorium van Loiselle al was geïdentificeerd als een factor die bijdraagt ​​aan littekenvorming. Vorig werk uit het laboratorium van Loiselle toonde aan dat genetische knockdown van S100a4 de mechanische en functionele resultaten verbeterde in dit peesgenezingsmodel bij muizen.

S100a4 speelt een rol bij littekenvorming in veel weefsels, waaronder de lever, het hart, de longen en de submucosa van de mond. Loiselle ontdekte dat het de genezing van pezen bemoeilijkt. Dit gaf hen een therapeutisch doelwit voor deze studie. Ze gebruikten hun TRAP-bindende peptide-nanodeeltjes als medicijnafgiftesysteem om de beschadigde pees nauwkeurig te beïnvloeden.

Ter vergelijking: ze leverden Niclosamide systemisch af; het verminderde wel enigszins de hoeveelheid S100a4 in de genezende pees, maar het had geen gunstige invloed op het genezingsproces. Daarentegen resulteerde de toediening van dezelfde dosis Niclosamide met behulp van het nanodeeltjessysteem in een robuuste remming van de S100a4-mRNA- en eiwitniveaus in de genezende pees.

Deze gerichte medicijnafgiftemethode kwam ook aanzienlijk ten goede aan het peesgenezingsproces. TBP-NP-toediening van Niclosamide verbeterde het herstel van zowel het functionele bewegingsbereik als de mechanische integriteit van de genezende pees, zowel op korte als op langere termijn. Belangrijk is dat deze aanhoudende effecten al bij slechts één enkele behandeling optraden.

Onderzoekers zullen hun werk voortzetten om te bepalen hoe breed het systeem kan worden ingezet bij andere peesblessures en -ziekten, en bij andere soorten weefselbeschadiging die littekenvorming tot gevolg hebben.

“Het mooie aan dit systeem is dat het geladen kan worden met verschillende soorten medicijnen die zich richten op verschillende moleculaire processen of paden”, aldus Adjei-Sowah.