Op bacteriën gebaseerde biohybride microrobots op een missie om ooit kanker te bestrijden

Figuur 1. Bacteriële biohybriden die nanoliposomen (200 nm) en magnetische nanodeeltjes (100 nm) dragen. Nanoliposomen zijn geladen met chemotherapeutisch DOX en fotothermisch middel ICG, en beide ladingen worden geconjugeerd aan E. coli-bacteriën (2 tot 3 µm lang) via biotine-streptavidine-interacties. Credit: Wetenschappelijke vooruitgang (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abo6163

Een team van wetenschappers van de afdeling Physical Intelligence van het Max Planck Institute for Intelligent Systems heeft robotica gecombineerd met biologie door E. coli-bacteriën uit te rusten met kunstmatige componenten om biohybride microrobots te bouwen. Ten eerste, zoals te zien is in figuur 1, heeft het team verschillende nanoliposomen aan elke bacterie bevestigd. Op hun buitenste cirkel omsluiten deze bolvormige dragers een materiaal (ICG, groene deeltjes) dat smelt wanneer het wordt belicht door nabij-infrarood licht. Verder naar het midden, in de waterige kern, kapselen de liposomen wateroplosbare chemotherapeutische geneesmiddelmoleculen (DOX) in.

Het tweede onderdeel dat de onderzoekers aan de bacterie hechtten, zijn magnetische nanodeeltjes. Bij blootstelling aan een magnetisch veld dienen de ijzeroxidedeeltjes als een on-top booster voor dit toch al zeer beweeglijke micro-organisme. Op deze manier is het gemakkelijker om het zwemmen van bacteriën onder controle te houden – een verbeterd ontwerp naar een in vivo toepassing. Ondertussen is het touw dat de liposomen en magnetische deeltjes aan de bacterie bindt een zeer stabiel en moeilijk te breken streptavidine- en biotinecomplex, dat een paar jaar eerder werd ontwikkeld en gerapporteerd in a Natuur artikelen komt van pas bij het bouwen van biohybride microrobots.

E. coli-bacteriën zijn snelle en veelzijdige zwemmers die kunnen navigeren door materiaal variërend van vloeistoffen tot zeer stroperige weefsels. Maar dat is niet alles, ze hebben ook zeer geavanceerde detectiemogelijkheden. Bacteriën worden aangetrokken door chemische gradiënten, zoals een laag zuurstofgehalte of een hoge zuurgraad, beide voorkomend in de buurt van tumorweefsel. Het behandelen van kanker door het injecteren van bacteriën in de buurt staat bekend als door bacteriën gemedieerde tumortherapie. De micro-organismen stromen naar de plek waar de tumor zit, groeien daar en activeren zo het immuunsysteem van patiënten. Door bacteriën gemedieerde tumortherapie is al meer dan een eeuw een therapeutische benadering.

De afgelopen decennia hebben wetenschappers gezocht naar manieren om de superkrachten van dit micro-organisme nog verder te vergroten. Ze voorzagen bacteriën van extra componenten om de strijd aan te gaan. Het toevoegen van kunstmatige componenten is echter geen gemakkelijke taak. Er zijn complexe chemische reacties in het spel en de dichtheidssnelheid van deeltjes die op de bacteriën worden geladen, is van belang om verdunning te voorkomen. Het team in Stuttgart heeft de lat inmiddels behoorlijk hoog gelegd. Ze slaagden erin om 86 van de 100 bacteriën uit te rusten met zowel liposomen als magnetische deeltjes.

De wetenschappers lieten via verschillende cursussen zien hoe ze erin slaagden om zo’n high-density-oplossing extern te sturen. Eerst door een L-vormig smal kanaal met twee compartimenten aan elk uiteinde, met in elk een tumorsferoïde. Ten tweede, een nog smallere opstelling die lijkt op kleine bloedvaten. Ze voegden aan één kant een extra permanente magneet toe en lieten zien hoe ze de met medicijnen beladen microrobots precies richting tumorsferoïden sturen. En ten derde – nog een stap verder gaand – stuurde het team de microrobots door een stroperige collageengel (die lijkt op tumorweefsel) met drie niveaus van stijfheid en porositeit, variërend van zacht tot gemiddeld tot stijf. Hoe stijver het collageen, hoe strakker het web van eiwitstrengen, hoe moeilijker het voor de bacteriën wordt om een ​​weg door de matrix te vinden (Figuur 2). Het team toonde aan dat zodra ze een magnetisch veld toevoegen, de bacteriën erin slagen om helemaal naar het andere uiteinde van de gel te navigeren, omdat de bacteriën een hogere kracht hadden. Door constante uitlijning vonden de bacteriën een weg door de vezels.

Zodra de microrobots zijn verzameld op het gewenste punt (de tumorsferoïde), genereert een nabij-infraroodlaser stralen met temperaturen tot 55 graden Celsius, waardoor een smeltproces van het liposoom en een afgifte van de bijgevoegde medicijnen wordt geactiveerd. Een lage pH-waarde of een zure omgeving zorgt er ook voor dat de nanoliposomen openbreken – vandaar dat de medicijnen automatisch in de buurt van een tumor worden afgegeven.

Figuur 2. Schematische weergave van bacteriële biohybride microrobots die magnetisch door vezelige omgevingen worden geleid. Bacteriële biohybriden kunnen hun nuttige lading afgeven bij NIR-bestraling. Credit: Wetenschappelijke vooruitgang (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abo6163

“Stel je voor dat we dergelijke microrobots op basis van bacteriën in het lichaam van een kankerpatiënt zouden injecteren. Met een magneet zouden we de deeltjes precies naar de tumor kunnen sturen. Zodra er voldoende microrobots de tumor omringen, richten we een laser op het weefsel en daardoor wordt de medicijnafgifte geactiveerd Nu wordt niet alleen het immuunsysteem geactiveerd om wakker te worden, maar de extra medicijnen helpen ook de tumor te vernietigen”, zegt Birgül Akolpoglu, een Ph.D. student op de afdeling Fysieke Intelligentie van MPI-IS. Ze is de eerste auteur van de publicatie getiteld “Magnetisch bestuurbare bacteriële microrobots die in 3D biologische matrices bewegen voor op stimuli reagerende vrachtbezorging”, mede geleid door voormalig postdoctoraal onderzoeker op de afdeling Fysieke Intelligentie, Dr. Yunus Alapan. Het is gepubliceerd in wetenschappelijke vooruitgang op 15 juli 2022.

“Deze levering ter plaatse zou minimaal invasief zijn voor de patiënt, pijnloos, minimale toxiciteit vertonen en de medicijnen zouden hun effect ontwikkelen waar nodig en niet in het hele lichaam”, voegt Alapan toe.

“Op bacteriën gebaseerde biohybride microrobots met medische functionaliteiten zouden kanker op een dag effectiever kunnen bestrijden. Het is een nieuwe therapeutische benadering die niet ver verwijderd is van hoe we kanker vandaag behandelen”, zegt Prof. Dr. Metin Sitti, hoofd van de afdeling Physical Intelligence en is de laatste auteur van de publicatie. “De therapeutische effecten van medische microrobots bij het zoeken en vernietigen van tumorcellen kunnen aanzienlijk zijn. Ons werk is een geweldig voorbeeld van fundamenteel onderzoek dat onze samenleving ten goede komt.”