Precisie nanomachines leveren gentherapie aan lymfeklieren, waardoor de verspreiding van borstkanker wordt onderdrukt

Het innovatiecentrum van nanomedicine heeft de resultaten van haar samenwerkingsonderzoek samengevat met de groep van professor Kanjiro Miyata van het Department of Materials Engineering/BioGineering aan de Graduate School of Engineering, de Universiteit van Tokio (bezoekende onderzoeker bij ICONM). Het artikel getiteld “Structureel dynamische polyplexen verbeteren de afgifte van de sentinel lymfeklier van antisense oligonucleotiden om recidief en metastase van borstkanker te remmen” was gepubliceerd in de Journal of the American Chemical Society op 20 juni.

Sentinel lymfeklieren (SLN’s) dienen als het eerste controlepunt bij metastase van borstkanker en spelen een cruciale rol bij het stoppen van de progressie van kanker. Bij gevorderde kankers met gemetastaseerd potentieel worden cytotoxische CD8-positieve T-cellen, die verondersteld worden kankercellen aan te vallen, geïnactiveerd door het eiwit TGF-β1 uitgescheiden door kankercellen in de SLN.

Deze studie had als doel deze cytotoxische CD8-positieve T-cellen opnieuw te activeren om de herhaling en metastase van borstkanker te onderdrukken. In het bijzonder werden nanomachines strategisch ontworpen om antisense nucleïnezuur (ASO) te leveren die gericht waren op het verlagen van het expressieniveau van TGF-β1 in de SLN.

Over het algemeen hebben biologische weefsels, inclusief lymfeklieren, fijne maasstructuren, waarvoor de bereiding van geneesmiddelen of geneesmiddelenafgiftesystemen die door deze structuren kunnen kunnen gaan, vereisen. In vergelijking met het vasculaire systeem vormt het leveren van medicijnen via het lymfatische systeem grotere uitdagingen. Lipide nanodeeltjes die worden gebruikt in COVID-19-vaccins zijn bijvoorbeeld ongeveer 100 nm groot, een relatief groot formaat dat hun toegang tot lymfeklieren kan belemmeren.

Het onderzoeksteam heeft daarentegen met succes “dynamische nanomachines” gecreëerd die 10 nm groot zijn, in staat om ASO’s losjes in te kapselen om ze efficiënt aan SLN’s te leveren en effectief te werken met doelimuuncellen.

Deze nanomachine werd bereikt door de positief geladen aminozuursequenties van blokpolymeren en de lengte (of molecuulgewicht) van de biocompatibele polyethyleenglycol (PEG) nauwkeurig aan te passen. In het bijzonder werd gevonden dat een aminozuurstructuur bestaande uit een herhaling van glycine en tien lysines, die neutraal is, losjes negatief geladen ASO’s kan inkapselen en effectief binnen doelcellen kunnen vrijgeven.

Bovendien verhoogde het aanpassen van het molecuulgewicht van PEG op ongeveer 10.000 de ASO -verdeling binnen de SLN, terwijl de verdeling ervan naar andere normale weefsels wordt verminderd. Experimentele resultaten toonden aan dat de geoptimaliseerde nanomachines de TGF-β1-niveaus in SLN’s verlaagden, opnieuw geactiveerde uitgeputte CD8-positieve T-cellen in SLN’s in SLN’s en dramatisch herhaling van kanker en longmetastase na resectie van borstkanker in muismodellen dramatisch onderdrukten.

Deze bevindingen bieden moleculaire ontwerprichtlijnen voor eenvoudige en veilige nucleïnezuurtherapieën voor gevorderde borstkanker. Over het algemeen presenteert deze studie een veelbelovende benadering voor het onderdrukken van metastase en herhaling van refractaire borstkanker, zoals drievoudige negatieve borstkanker (TNBC), waarvoor er momenteel geen effectieve behandelingen zijn.

Door het immuunsysteem van kankerpatiënten te versterken, verwachten ze werkzaamheid te bereiken, zelfs bij patiënten voor wie immunotherapie niet effectief is, waardoor de behandelingsresultaten voor refractaire kankers worden verbeterd. Momenteel werkt het team aan het intellectuele eigendom van nanomedicine/machinetechnologie aan de Universiteit van Tokyo en onderzoekt onderzoek naar praktische toepassingen via AMED’s Bridging Project. Ze willen binnen vijf jaar klinische onderzoeken beginnen.