Wetenschappers ontwikkelen een hydrogelplatform voor langdurige, precisie medicijnafgifte

Door medicijnen op tijd te nemen, in de juiste dosis en voor de voorgeschreven duur kan een uitdaging zijn voor patiënten, en dit zijn niet met steile kosten, waardoor 10% van de ziekenhuisopnames en miljarden alleen in de Verenigde Staten vermijdbare uitgaven worden veroorzaakt, volgens sommige schattingen. Een team van wetenschappers van rijstuniversiteit heeft een nieuw platform voor medicijnafgifte ontwikkeld dat het gemakkelijker zou kunnen maken om een ​​therapeutisch regime te voltooien en zelfs de werkzaamheid van het medicijn te vergroten.

Het onderzoek, gepubliceerd in Natuurnanotechnologieintroduceert een peptide-hydrogel die functioneert als een driedimensionaal net dat de snelheid van afgifte regelt over een reeks medicatietypen, waaronder geneesmiddelen voor kleine moleculen en biologische geneesmiddelen zoals insuline en antilichamen.

Het systeem, zelfassembling boronaatester afgifte of sabel, gebruikt omkeerbare chemische bindingen tussen twee chemische groepen-een op het peptide en één op het medicijnmolecuul-om de duur van de geneesmiddelenafgifte sterk te verlengen. Bijgevolg wordt het medicijn in plaats van snel door het net te gaan “vast” Elke keer bindt het aan het peptide en vertraagt ​​het zijn doorgang uit de hydrogel.

In één reeks experimenten formuleerden de onderzoekers een tuberculose-behandelend medicijn in een hydrogel en gebruikten het om geïnfecteerde muizen te behandelen. Een enkele injectie van de met geneesmiddelen beladen hydrogel overtrof bijna dagelijkse orale toediening van de medicatie gedurende een periode van twee weken.

In een andere reeks experimenten regelde insuline verpakt in sabelhydrogels zes dagen met succes de bloedsuikerspiegel bij diabetische muizen. Om dat in perspectief te plaatsen, zou het behandelen van de dieren met de maximaal getolereerde dosis insuline toegediend op de conventionele manier slechts vier uur lang de controle van de bloedsuikerspiegel garanderen.

Het SABER -platform zou de therapietrouw en resultaten voor bestaande therapieën kunnen verbeteren en nieuwe mogelijkheden kunnen openen voor meer precieze bevalling in gebieden zoals kankerimmunotherapie, waar het beheersen van de timing en de locatie van de afgifte van geneesmiddelen schadelijke bijwerkingen kan verminderen.

Brett Pogostin, een rijstdoctoraal aluin dat de ontwikkeling van Sabre leidde, begon te werken aan zelfassemblerende peptiden als student. Bij Rice werd hij gezamenlijk geadviseerd door chemicus Jeffrey Hartgerink en bio -ingenieur Kevin McHugh, en zijn werk trachtte onderzoek naar fundamentele materialen en biomedische toepassingen te overbruggen.

“Ik was geïnteresseerd in het overbruggen van de twee laboratoria en het uitzoeken hoe ik mijn chemie- en bio -engineering -belangen kon combineren om iets impactvols te doen,” zei Pogostin, de eerste auteur van de studie.

Het aanvankelijke inzicht achter Sabre werd aangewakkerd door een cursus voor medicijnafgifte gegeven door McHugh, toen Pogostin hoorde over dynamische covalente bindingen die werden gebruikt bij glucose -detectie. Deze obligaties vormen zich omkeerbaar en breken uit elkaar – een kwaliteit die hem inspireerde om het concept aan te passen aan de levering van geneesmiddelen.

“Een grote uitdaging van het gebruik van hydrogels bij de afgifte van geneesmiddelen is dat ze vaak snel kleine medicijnen vrijgeven,” Zei Pogostin. “Je kunt je voorstellen dat je een visser op zee bent en je probeert minnows te vangen, maar je gebruikt een net gemaakt voor tonijn. De minnows zwemmen dwars door.”

>

Pogostin veronderstelde dat dynamische covalente chemie kon worden gebruikt om het hydrogel -net te maken “kleverig.” Door de hydrogel chemisch te modificeren om te interageren met boronzuurhoudende geneesmiddelen, was hij in staat om de afgifte te vertragen door omkeerbare binding.

“De snelheid van geneesmiddelenafgifte zou worden bepaald door de snelheid van die dynamische covalente bindingen die breken en hervormen,” zei hij. “En het werkte eigenlijk heel goed.”

Het team demonstreerde het platform in twee verschillende use cases. Tuberculose blijft een van ’s werelds dodelijkste infectieziekten-niet bij gebrek aan effectieve behandelingen, maar omdat patiënten in instellingen met lage middelen vaak worstelen met toegang, opslag en hechting tot lange behandelingsschema’s. Saber vereenvoudigde niet alleen de dosering, maar verbeterde de werkzaamheid van het medicijn.

Aan de kant van Biologics wendden de onderzoekers zich tot insuline, een notoir moeilijk te dosis hormoon dat zorgvuldige timing vereist. In scenario’s waar koude opslag en frequente injecties barrières zijn, kunnen de voordelen voor type 1 diabetespatiënten met een eenvoudiger en langer werkende manier om insuline toe te dienen aanzienlijk zijn.

Omdat de hydrogel is gemaakt van aminozuren, breekt deze op natuurlijke wijze in het lichaam af. Na injectie vormt het een kleine, tijdelijke knobbel onder de huid die geleidelijk oplost zonder giftige bijproducten.

Het pad van het eerste idee naar het ontwikkeld platform was allesbehalve eenvoudig, wat een brede interdisciplinaire coördinatie vereiste. Pogostin raadpleegde rijstchemicus Zachary Ball over boronzuurinteracties en werkte samen met medewerkers aan de Johns Hopkins University die hielpen bij het identificeren van tuberculose als prioriteitsgebruik.

Het meten van geneesmiddelenconcentraties in bloed van muizen vereiste aangepaste workflows en hulp van Rice’s Shared Equipment Authority. Vroeg in het project bracht Pogostin maandenlang aan het oplossen van een syntheseprobleem om te ontdekken dat de oplossing het materiaal was verwarmen om een ​​koppige beschermende groep te verwijderen.

“Het was een niet -glamoureuze oplossing, maar die kleine temperatuurstijging maakte het hele ding mogelijk,” Zei Pogostin. “De oplossing voor bijna elke uitdaging was om iemand te vinden die een expert was in wat we wilden doen en binnen te brengen.”

Samenwerking bloeide ook als gevolg van de setting met veel van de laboratoria die betrokken zijn bij het project in Rice’s Bioscience Research Collaborative Building, een ruimte die is ontworpen om de vrije uitwisseling van ideeën en het delen van expertise onder onderzoekers te vergemakkelijken.

“Antwoorden kwamen op natuurlijke wijze uit de mensen en de plaats,” Zei Pogostin.

“Brett heeft dit project echt op een manier gereden die naar mijn ervaring ongebruikelijk is voor een afgestudeerde student,” zei Hartgerink, een overeenkomstige auteur in de studie. “Het is een zeer veelzijdige aanpak. U kunt zowel drugs voor kleine moleculen als zeer grote biologische stoffen plakkerig maken met het type chemie dat Brett heeft ontwikkeld.”

McHugh, die ook een overeenkomstige auteur in de studie is, beschreef de afstemmings van het systeem in termen van het organiseren van een “handdruk” tussen chemische groepen, of hebben “het juiste handvat” om een ​​specifieke interactie mogelijk te maken.

“We kunnen een ‘handvat’ installeren op welk medicijn waarin we geïnteresseerd zijn – eromdata dat het de activiteit van die molecuul niet ondermijnt – om het aan het leveringsplatform te koppelen,” Zei McHugh, eraan toevoegend dat zijn onderzoeksgroep vooral geïnteresseerd is in de afgifte van eiwitten, bijvoorbeeld antilichamen, hormonen, enzymen en meer.

Het onderzoek van het team werd ondersteund door meerdere medewerkers en vertegenwoordigt wat McHugh beschreef als “Generatie één” van het Sabres -systeem, met lopende werkzaamheden om het nog breder toepasbaar te maken. Zowel de Hartgerink als de McHugh-laboratoria verfijnen nu het systeem en verkennen de volgende generatie toepassingen.

Hartgerink, bijvoorbeeld, onderzoekt hoe Sabre zou kunnen worden toegepast in de context van immunotherapie van kanker, waar hij de potentiële impact van het platform ziet als “best opwindend.”

Pogostin, nu een postdoctorale fellow bij het Massachusetts Institute of Technology blijft putten uit zijn interdisciplinaire mentaliteit die chemie en bio -engineering overbrugt terwijl hij zichzelf toepast op nieuwe onderzoeksgebieden, met name immunologie.

“Waar ik nu echt gepassioneerd over ben, is kankerpreventie – proberen na te denken over hoe we materialen kunnen gebruiken om het immuunsysteem te primen om te voorkomen dat kanker ooit gebeurt in plaats van het gewoon te behandelen,” Zei Pogostin.