Wetenschappers synthetiseren een prebiotische drager die regorafenib helpt bij de behandeling van colorectale kanker

In een studie gepubliceerd in Geavanceerde functionele materialeneen onderzoeksteam van het Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) van de Chinese Academie van Wetenschappen een oraal moleculair gericht medicijnafgiftesysteem ontwikkeld op basis van een inulinederivaat, dat modificatie van de darmflora combineert met nauwkeurige medicijnafgifte, wat de behandeling van colorectale kanker (CRC) verbetert.

Regorafenib (REG), een kleine-molecule multi-pathway proteïnekinaseremmer, werd in 2017 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van gemetastaseerde CRC. Vanwege de slechte oplosbaarheid in water en de lage orale absorptie-efficiëntie zijn hoge doses en frequente toediening vereist om effectieve intratumorale medicijnconcentraties te behouden, wat kan leiden tot dosisgerelateerde toxiciteit. Daarom is het belangrijk om een ​​medicijnafgiftesysteem te ontwikkelen dat de farmacokinetische eigenschappen en tumortargeting van REG verbetert.

Er is aangetoond dat darmmicrobiota de ontwikkeling van CRC beïnvloedt. Zowel het reguleren van darmmicrobiota als het verbeteren van de darmomgeving kunnen dienen als complementaire benaderingen om CRC-therapie te verbeteren.

Inuline, een soort prebiotisch materiaal, bevordert de proliferatie van nuttige bacteriën, reguleert de stofwisseling, handhaaft het immuunevenwicht en beschermt de darmbarrière. Het is resistent tegen maagzuur en spijsverteringsenzymen, terwijl het alleen wordt afgebroken door micro-organismen in de dikke darm. Deze eigenschappen maken inuline een potentieel dragermateriaal voor orale toediening van geneesmiddelen aan de dikke darm.

In deze studie synthetiseerden onderzoekers een amfifiel inuline-ursodeoxycholzuurconjugaat dat zichzelf in water assembleerde en REG inkapselde om het prebiotische nanodeeltje, genaamd UIRN, te vormen.

In het in vitro stabiliteitsonderzoek bleef UIRN stabiel onder normale fysiologische omstandigheden en in de omgeving van het bovenste deel van het maag-darmkanaal. Bovendien werd een hogere snelheid van REG-afgifte uit UIRN bereikt in een medium met darmflora.

Na orale toediening aan gezonde muizen vertraagde UIRN het adhesie-opname-transportproces van REG in de dunne darm, verhoogde het de REG-distributie in de dikke darm, verlengde het de circulatie van het geneesmiddel in het bloed en verhoogde het de intratumorale accumulatie.

In het CT26 CRC-muismodel verbeterde UIRN de samenstelling van de darmflora aanzienlijk, door het aandeel nuttige bacteriën te vergroten en het aandeel pathogene bacteriën te verkleinen. Ook verhoogde het de hoeveelheid korteketenvetzuren (nuttige darmmetabolieten).

Bovendien verhoogde UIRN het intratumorale aantal CD8⁺ T-cellen, geïnduceerde polarisatie van tumor-geassocieerde macrofagen richting het M1-type, bevorderden de rijping van dendritische cellen in de lymfeklieren en verminderden het aantal regulerende T-cellen, waardoor de antitumor immuunrespons werd versterkt. De tumorremmingsgraad bereikte 95,4% tijdens toediening van UIRN, en het combineren van UIRN met oxaliplatine of immuuncontrolepuntantilichamen verlengde de overlevingstijd verder.

UIRN bleek ook functies te hebben op het gebied van microbiële regulatie en tumorsuppressie in het muismodel voor door geneesmiddelen geïnduceerde colitis-geassocieerde colorectale kanker.

Uit dit onderzoek blijkt dat dit op inulinederivaten gebaseerde toedieningssysteem een ​​veelbelovende strategie biedt voor de behandeling van colorectale kanker.