Immunotherapie bij kanker probeert ‘koude’ tumoren om te zetten in ‘hete’ tumoren – de tumoren die reageren op immunotherapie – door het eigen immuunsysteem van het lichaam te wekken en in te schakelen.
Helaas hebben maar weinig mensen baat bij de meest voorkomende vorm van immunotherapie, immuuncheckpointremmers genaamd, en wetenschappers zijn actief op zoek naar nieuwe en veilige moleculen, agonisten genaamd, om de immuunrespons van het lichaam te versterken. Een veelbelovend medicijn in klinische onderzoeken is de STING-agonist. STING is een eiwit dat essentieel is voor de immuunrespons tegen zowel infectie als kanker.
Bij het zoeken naar moleculen die de STING-route zouden versterken, keek een team van wetenschappers van de University of Michigan School of Pharmacy en het Rogel Cancer Center naar voedingsmetaalionen, die we uit voedsel opnemen en die belangrijk zijn voor de immuunregulatie.
Ze ontdekten dat het toevoegen van het voedingsmetaalion-mangaan aan STING-agonisten het tumorbestrijdende vermogen van STING tot 77 keer verhoogde, vergeleken met STING-agonisten die alleen werden gebruikt, zei James Moon, de JG Searle hoogleraar Farmaceutische Wetenschappen en hoogleraar biomedische technologie.
Toen onderzoekers de mangaanionen aan STING-agonisten toevoegden, vormden ze kristallen van nanogrootte, die de cellulaire opname van STING-agonisten en STING-activering door immuuncellen aanzienlijk verhoogden. Om een STING-agonist voor intraveneuze toediening te ontwikkelen, bedekten de onderzoekers deze nanokristallen met een lipidelaag (vergelijkbaar met die gevonden in mRNA COVID19-vaccins), wat resulteerde in een nanodeeltjessysteem genaamd CMP.
De meeste STING-agonisten moeten rechtstreeks in de tumor worden afgeleverd, maar dit is niet geschikt voor uitgezaaide kankers, een belangrijke doodsoorzaak. Zelfs met intratumorale injecties worden conventionele STING-agonisten uitgedaagd door een beperkte klinische respons.
“CMP verhoogt de cellulaire opname van STING-agonisten aanzienlijk, en samen met mangaan activeert CMP robuuste STING-activering, verandert een koude tumor in hete tumor en elimineert kanker, inclusief diegene die volledig resistent zijn tegen immuuncheckpointremmers, de meest gebruikte kankerimmunotherapie ‘, zegt Xiaoqi ‘Kevin’ Sun, een afgestudeerde UM-student in de farmacie en eerste auteur van de krant.
Moon zei dat het de eerste keer is dat nanodeeltjes die STING-agonisten en metaalionen afleveren zijn ontwikkeld voor intraveneuze kankerimmunotherapie, en dit zou nieuwe deuren kunnen openen voor behandelingen met kankerimmunotherapie.
Het team toonde de tumorbestrijdende effecten van CMP aan in verschillende tumoren, waaronder coloncarcinoom, melanoom en hoofd-halskanker.
De meeste hoofd- en nekkankers reageren niet goed op immuuncheckpointremmers. Om deze dodelijke ziekte te modelleren, ontwikkelde het team een hoofd-halskankermodel dat volledig resistent was tegen immuuncontrolepuntremmers, zei senior co-auteur Yu Leo Lei, universitair hoofddocent tandheelkunde aan de UM. Het model, NOOC1 genaamd, vertoont meer dan 90% gelijkenis in mutatiesignaturen met roken-geassocieerde menselijke kankers.
“In de hoofd-halskankertumor heeft CMP intraveneus die tumoren uitgeroeid bij 75% van de muizen,” zei Lei. “Daarentegen hadden conventionele STING-agonisten minimale antitumoreffecten en alle dieren bezweken aan tumorgroei.”
Het onderzoeksteam werkt momenteel aan het testen van de veiligheid en werkzaamheid van CMP bij grote dieren.
“We verwachten dat we in de nabije toekomst een klinische fase I-studie kunnen starten om de werkzaamheid van CMP bij kankerpatiënten te onderzoeken,” zei Moon.
Het onderzoek is gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie.
Sun, X. et al, Versterking van STING-activering door cyclische dinucleotide-mangaandeeltjes voor lokale en systemische kanker-metallo-immunotherapie, nat. Nanotechnologie. (2021). doi.org/10.1038/s41565-021-00962-9
Natuur Nanotechnologie
Geleverd door de Universiteit van Michigan