Geavanceerde nanodeeltjes bieden nieuw wapen om moeilijke kankers te bestrijden

Nanodeeltjes, of kleine moleculen die een lading aan medicamenteuze behandelingen en andere middelen kunnen leveren, zijn veelbelovend voor de behandeling van kankers. Wetenschappers kunnen ze in verschillende vormen bouwen met verschillende materialen, vaak als poreuze, kristalachtige structuren gevormd door een rooster van metaal en organische verbindingen, of als capsules die hun inhoud in een schaal omsluiten. Wanneer ze in een tumor worden geïnjecteerd, kunnen deze deeltjes behandelingen afgeven die kankercellen rechtstreeks aanvallen of andere behandelingen zoals immunotherapie en bestraling aanvullen.

In een gezamenlijke inspanning van kankerspecialisten en chemici hebben onderzoekers van de Universiteit van Chicago een geavanceerd type nanodeeltje geformuleerd dat een verbinding bevat die is afgeleid van bacteriën om zich te richten op een krachtig immuunsysteem dat STING wordt genoemd. De deeltjes verstoren de bloedvatstructuur van de tumor en stimuleren een immuunrespons. Deze benadering helpt ook de weerstand tegen immunotherapiebehandelingen bij bepaalde pancreastumoren te overwinnen en verhoogt ook de respons op bestralingstherapie bij glioom.

“Dit was een ongebruikelijke samenwerking tussen geneeskunde en anorganische chemie om deze onvervulde behoefte aan de behandeling van tumoren die onhandelbaar zijn voor conventionele therapie op te lossen”, zegt Ralph Weichselbaum, MD, de Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor en voorzitter van Radiation and Cellular Oncology bij UChicago . “We waren in staat om een ​​immuunstimulans af te leveren die op zichzelf antitumoractiviteit heeft, en stelde straling en immunotherapie in staat om deze tumoren te genezen.”

De studie, “Zink-cyclische di-AMP-nanodeeltjes richten zich op en onderdrukken tumoren via endotheliale STING-activering en tumor-geassocieerde macrofaag-revitalisatie”, werd gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie op 26 oktober 2022.

Koude, hete en hetere tumoren

Zoals altijd bij kanker blijken sommige tumoren resistent te zijn tegen zelfs de meest geavanceerde behandelingen. Immunotherapie ontketent het immuunsysteem van het lichaam om kankercellen te vinden en te vernietigen, maar de tumoren moeten “heet” of ontstoken zijn om deze behandelingen effectief te laten zijn. Zogenaamde “koude” tumoren die niet ontstoken zijn, kunnen zich verbergen voor het immuunsysteem, maar blijven groeien en uitzaaien.

In een paar studies gepubliceerd in 2014, Weichselbaum en andere UChicago-onderzoekers toonde aan dat muizen die een eiwitroute misten die STING wordt genoemd, geen effectieve immuunrespons op kanker opbouwden in combinatie met immunotherapie of hooggedoseerde bestraling. STING, een afkorting voor Stimulator of Interferon Genes-complex, is een cruciaal onderdeel van het proces waarop het immuunsysteem vertrouwt om bedreigingen te detecteren – zoals infecties of kankercellen – die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van DNA dat beschadigd is of op de verkeerde plaats zit, binnen de cel, maar buiten de kern.

Sindsdien is STING een aantrekkelijk doelwit geworden voor behandelingen om koude tumoren op te warmen en reeds hete tumoren heter te maken. Het was echter een uitdaging om dit te doen, omdat geneesmiddelen die de STING-route stimuleren vaak erg klein en in water oplosbaar zijn, dus wanneer ze intraveneus worden geïnjecteerd, worden ze snel geklaard door nierfiltratie en kunnen ze bij hoge doses toxiciteit voor normale weefsels veroorzaken.

Wenbin Lin, Ph.D., James Franck Professor of Chemistry aan UChicago, is gespecialiseerd in het bouwen van nanostructuren die een verscheidenheid aan verbindingen aan tumoren kunnen leveren. Nanodeeltjes hebben de neiging om vast te komen te zitten in tumoren vanwege hun verwarde vasculatuur en lymfatische systemen, waardoor ze meer van hun nuttige lading kunnen leveren precies waar dat nodig is. Lin heeft een nieuw type deeltje ontwikkeld, genaamd coördinatiepolymeren op nanoschaal (NCP’s), met een niet-toxische zinkfosfaatkern omgeven door lagen lipiden. Deze NCP’s hebben het voordeel dat ze kunnen worden ontworpen voor gecontroleerde afgifte, waardoor de afzetting van geneesmiddelen in tumoren verder wordt verhoogd.

Lin, die is opgeleid als anorganisch chemicus, zegt dat hij zich in een unieke situatie bevindt bij het werken aan medische behandelingen vanwege zijn ervaring met het ontwerpen van deeltjes met verschillende eigenschappen. “Het is een unieke technologie die zeer geschikt is voor het afleveren van veel geneesmiddelen. We weten al hoe we het oppervlak moeten aanpassen zodat ze in het bloed kunnen circuleren en niet worden opgeslokt door macrofagen,” zei hij.

Een veelzijdige technologie

In de nieuwe studie laadden de teams van Weichselbaum en Lin de NCP’s met een nucleotide genaamd cyclisch dimeer adenosinemonofosfaat (CDA). CDA is een stukje DNA dat bacteriën genereren wanneer ze een gastheer binnendringen; zijn plotselinge verschijning – hetzij door een infectie of door een nanodeeltje – veroorzaakt het STING-pad en de aangeboren immuunrespons van de gastheer om de kanker te bestrijden.

Deze versterkte immuunrespons viel de tumoren op meerdere manieren aan, onderdrukte de tumorgroei en voorkwam metastasen bij verschillende soorten kankers. Het verstoorde endotheelcellen in de bloedvaten van tumoren, waardoor de afzetting van CDA in tumoren verder werd verhoogd. Verrassend genoeg verbeterde het ook het vermogen van tumor-geassocieerde macrofagen die tumoren hadden geïnfiltreerd om antigenen te presenteren die hen markeren voor aanval door anti-tumor T-cellen.

Bovendien maakte deze benadering niet-ontstoken, koude pancreastumoren vatbaarder voor behandeling met immunotherapie. Het was ook effectief tegen glioom en passeerde effectief de bloed-hersenbarrière om weerstand tegen immunotherapie om te keren en de effecten van bestralingsbehandelingen te versterken.

“Dat is het briljante deel van deze nanoformuleringen. We waren in staat om een ​​STING-agonist in te kapselen die extreem krachtig is en zowel aangeboren als adaptieve immuniteit bevordert,” zei Weichselbaum.

Lin, die een startend bedrijf heeft opgericht met de naam Coordination Pharmaceuticals om NCP’s te ontwikkelen, is enthousiast over hun potentieel voor meer klinische toepassingen.

“Dit heeft een enorm potentieel omdat we niet beperkt zijn tot een enkele verbinding. We kunnen andere nucleotiden formuleren en andere medicijnen gebruiken in hetzelfde NCP,” zei hij. “De technologie is veelzijdig en we onderzoeken manieren om formuleringen te optimaliseren om meer NCP-kandidaten in klinische proeven te nemen. Kleine startups kunnen klinische kandidaten in veel kortere tijd vooruit helpen dan grote farmaceutische bedrijven.”

De studie is getiteld “Zink cyclische di-AMP-nanodeeltjes richten zich op en onderdrukken tumoren via endotheliale STING-activering en tumor-geassocieerde macrofaag-revitalisatie.” Andere auteurs zijn Kaiting Yang, Wenbo Han, Xiaomin Jiang, Andras Piffko, Jason Bugno, Hua Liang, Ziwan Xu, Wenxin Zheng, Liangliang Wang, Jiaai Wang en Xiaona Huang van de Universiteit van Chicago; Chuanhui Han van de Universiteit van Peking, China; Sirui Li en Jenny PY Ting van de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill; en Yang-Xin Fu van de Tsinghua University, China.