Nieuwe nanodeeltjes zorgen voor innovatieve chemo-immunotherapie bij kanker

Elektronenmicroscopiebeeld van nanodeeltjes die het chemotherapie-medicijn FuOXP bevatten en nieuwe immunotherapie van siRNA dat de expressie van Xkr8 blokkeert. Krediet: Chen et al., 2022, Natuur Nanotechnologie10.1038/s41565-022-01266-2

Onderzoekers van de Universiteit van Pittsburgh hebben kankerbestrijdende nanodeeltjes ontworpen die samen een medicijn voor chemotherapie en een nieuwe immunotherapie leveren, volgens een nieuwe Natuur Nanotechnologie studie vandaag gepubliceerd.

De nieuwe benadering van immunotherapie legt een gen het zwijgen op waarvan de onderzoekers ontdekten dat het betrokken was bij immunosuppressie. In combinatie met een bestaand chemotherapie-medicijn en verpakt in kleine nanodeeltjes, verkleinde de therapie tumoren in muismodellen van darm- en alvleesklierkanker.

“Er zijn twee innovatieve aspecten van onze studie: de ontdekking van een nieuw therapeutisch doelwit en een nieuwe nanocarrier die zeer effectief is bij het selectief toedienen van immunotherapie en chemotherapeutische geneesmiddelen,” zei senior auteur Song Li, MD, Ph.D., professor in farmaceutische wetenschappen aan de Pitt School of Pharmacy en UPMC Hillman Cancer Center-onderzoeker. “Ik ben enthousiast over dit onderzoek omdat het zeer translationeel is. We weten nog niet of onze aanpak werkt bij patiënten, maar onze bevindingen suggereren dat er veel potentieel is.”

Chemotherapie is een pijler van de behandeling van kanker, maar resterende kankercellen kunnen aanhouden en tumorterugval veroorzaken. Bij dit proces is een lipide betrokken, fosfatidylserine (PS) genaamd, dat gewoonlijk in de binnenlaag van het tumorcelmembraan wordt aangetroffen, maar naar het celoppervlak migreert als reactie op chemotherapiemedicijnen. Op het eerste gezicht werkt PS als een immunosuppressivum en beschermt het de resterende kankercellen tegen het immuunsysteem.

De Pitt-onderzoekers ontdekten dat behandeling met chemotherapiemedicijnen fluorouracil en oxoplatine (FuOXP) leidde tot verhoogde niveaus van Xkr8, een eiwit dat de distributie van PS op het celmembraan regelt. Deze bevinding suggereerde dat het blokkeren van Xkr8 zou voorkomen dat kankercellen PS naar het celoppervlak kunnen shunten, waardoor immuuncellen kankercellen kunnen opruimen die na chemotherapie zijn blijven hangen.

Dat blijkt uit een onafhankelijke studie die onlangs is gepubliceerd in Cel rapportenidentificeerde Yi-Nan Gong, Ph.D., assistent-professor immunologie bij Pitt, Xkr8 ook als een nieuw therapeutisch doelwit om de anti-tumor immuunrespons te stimuleren.

Fluorescentiemicroscopiebeeld dat FuOXP-siRNA-nanodeeltjes (rood) laat zien die effectief worden opgenomen door darmkankercellen van muizen. Celkernen verschijnen als blauwe cirkels. Krediet: Chen et al., 2022, Natuur Nanotechnologie10.1038/s41565-022-01266-2

Li en zijn team ontwierpen fragmenten van genetische code, korte interferentie-RNA (siRNA) genaamd, die de productie van specifieke eiwitten stopzet, in dit geval Xkr8. Nadat siRNA en FuOXP samen waren verpakt in nanodeeltjes met dubbele werking, was de volgende stap het richten op tumoren.

Nanodeeltjes zijn meestal te groot om intacte bloedvaten in gezond weefsel te doorkruisen, maar ze kunnen kankercellen bereiken omdat tumoren soms slecht ontwikkelde vaten hebben met gaten waardoor ze kunnen passeren. Maar deze op tumoren gerichte benadering is beperkt omdat veel menselijke tumoren niet groot genoeg zijn voor nanodeeltjes om er doorheen te gaan.

“Net als een veerboot die mensen van de ene kant van de rivier naar de andere vervoert, wilden we een mechanisme ontwikkelen waarmee nanodeeltjes intacte bloedvaten kunnen passeren zonder afhankelijk te zijn van gaten”, zei Li.

Om zo’n veerboot te ontwikkelen, versierden de onderzoekers het oppervlak van de nanodeeltjes met chondroïtinesulfaat en PEG. Deze verbindingen helpen de nanodeeltjes om zich op tumoren te richten en gezond weefsel te vermijden door zich te binden aan celreceptoren die veel voorkomen in zowel tumorbloedvaten als tumorcellen en de tijd dat ze in de bloedbaan blijven verlengen.

Wanneer ze in muizen werden geïnjecteerd, vond ongeveer 10% van de nanodeeltjes hun weg naar hun tumor – een aanzienlijke verbetering ten opzichte van de meeste andere nanodragerplatforms. Uit een eerdere analyse van gepubliceerd onderzoek bleek dat gemiddeld slechts 0,7% van de doses nanodeeltjes hun doel bereiken.

De nanodeeltjes met dubbele werking verminderden de migratie van immunosuppressieve PS naar het celoppervlak dramatisch in vergelijking met nanodeeltjes die alleen de chemodrug FuOXP bevatten.

Voorgestelde strategie voor hoe chemotherapie FuOXP kan leiden tot immunosuppressie (linkerkant van afbeelding) in tumoren, maar een nieuwe immunotherapie die de expressie van een eiwit genaamd Xkr8 blokkeert, kan het immuunsysteem reactiveren (rechterkant van afbeelding). Uit de nieuwe studie bleek dat FuOXP leidde tot verhoogde niveaus van Xkr8, een eiwit dat PS herverdeelt naar het celoppervlak, resulterend in immunosuppressie als gevolg van meer T-regulerende cellen en tumorbevorderende M2-macrofagen. Toen de onderzoekers echter de expressie van Xkr8 met siRNA blokkeerden, bleef PS binnen de binnenlaag van het celmembraan, waardoor het immuunsysteem werd versterkt door het aantal tumorbestrijdende T-cellen, M1-macrofagen en dendritische cellen te stimuleren. Krediet: Chen et al., 2022, Natuur Nanotechnologie10.1038/s41565-022-01266-2

Vervolgens testten de onderzoekers hun platform in muismodellen van darm- en alvleesklierkanker. Dieren die werden behandeld met nanodeeltjes die zowel FuOXP als siRNA bevatten, hadden betere tumormicro-omgevingen met meer kankerbestrijdende T-cellen en minder immunosuppressieve regulerende T-cellen dan dieren die placebo- of FuOXP-doses kregen.

Dientengevolge vertoonden muizen die de siRNA-FuOXP-nanodeeltjes ontvingen een dramatische afname van de tumorgrootte in vergelijking met dieren die degenen kregen die slechts één therapie droegen.

Volgens Li wees de studie ook op het potentieel van het combineren van de FuOXP-siRNA-nanodeeltjes met een ander type immunotherapie, checkpoint-remmers genaamd. Immuuncheckpoints zoals PD-1 werken als remmen op het immuunsysteem, maar checkpointremmers werken om de remmen los te laten en immuuncellen te helpen kanker te bestrijden.

De onderzoekers ontdekten dat FuOXP-nanodeeltjes met of zonder siRNA de PD-1-expressie verhoogden. Maar toen ze een PD-1-remmend medicijn toevoegden, had de combinatietherapie drastische verbeteringen in tumorgroei en overleving bij muizen.

Met hun zinnen gezet op het vertalen van hun nieuwe therapie naar de kliniek, probeert het team nu hun bevindingen te valideren met aanvullende experimenten en mogelijke bijwerkingen verder te evalueren.

Andere onderzoekers die hebben bijgedragen aan deze studie waren Yuang Chen, MS, Yixian Huang, Ph.D., Qinzhe Li, MS, Zhangyi Luo, BS, Ziqian Zhang, MS, Haozhe Huang, MS, Jingjing Sun, Ph.D., LinXinTian Zhang, BS, Runzi Sun, Ph.D., Daniel J. Bain, Ph.D., James F. Conway, Ph.D., en Binfeng Lu, Ph.D., allemaal van Pitt of UPMC.