Virale oppervlakte-geïnspireerde nanodragers voor verbeterde orale insulinetherapie

Schematische illustraties van samenstelling en mechanisme van Pep/Gal-PNP’s voor orale insulinetoediening. a De constructie van op het virusoppervlak geïnspireerde ligand-schakelbare nanodeeltjes (Pep / Gal-PNP’s) gemodificeerd met zowel een pH-getriggerd rekbaar celdoordringend peptide (Pep) als een hepatisch richtend deel (galactose, Gal). b Na orale toediening neemt Pep een uitgerekte conformatie aan als reactie op de zure omgeving in de darm en zorgt voor een efficiënt transport van Pep/Gal-PNP’s door de darmbarrières. Vervolgens wordt Gal blootgesteld aan het oppervlak terwijl Pep vouwt bij fysiologische pH in circulatie en specifiek Pep / Gal-PNP’s naar de lever leidt. Credit: Natuurcommunicatie (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34357-8

Klinisch gezien hebben type 1-diabetes (T1DM) en gevorderde type 2-diabetes (T2DM)-patiënten meerdere dagelijkse insuline-injecties nodig om de bloedglucosespiegels op peil te houden, wat veel pijn kan veroorzaken en een ongemak is voor patiënten en kan leiden tot hyperinsulinemie. Ter vergelijking: orale insulinetherapie heeft een hoge therapietrouw.

Er zijn twee knelpunten bij het bereiken van de gewenste orale insulinetherapie. Een daarvan is de gastro-intestinale barrière die de orale absorptie van insuline grotendeels beperkt; de andere is de onvoldoende accumulatie van insuline op doelplaatsen na absorptie. Onder fysiologische omstandigheden wordt de lever blootgesteld aan een 2-3 keer hoger insulineniveau dan de periferie en is verantwoordelijk voor het afvoeren van bijna een derde van de ingenomen glucose. Daarom moet orale insulinetoediening stapsgewijs de darmslijmvliesbarrière passeren en specifiek gericht zijn op de lever, waardoor de biodistributie van endogene insuline wordt gesimuleerd en uiteindelijk het gebruik van bloedglucose wordt verbeterd.

In een studie gepubliceerd in Natuurcommunicatierapporteerde het team van prof. Gan Yong van het Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) van de Chinese Academie van Wetenschappen, in samenwerking met prof. Wei Gang van de Fudan University, een multifunctionele nanodrager die lijkt op een viraal oppervlak voor orale insulinetherapie.

De onderzoekers ontwierpen een ligand-schakelbaar nanodeeltje dat werd gemodificeerd met een pH-responsief rekbaar celdoordringend peptide (Pep) en een op de lever gerichte groep (Gal) (Pep/Gal-PNP’s). Eenmaal oraal toegediend, veroorzaakten de zure omgevingen de uitbreiding van Pep vanaf het oppervlak op een virusachtige manier, waardoor Pep / Gal-PNP’s efficiënt darmbarrières konden passeren. Vervolgens werd Gal blootgesteld door Pep-vouwing bij fysiologische pH, waardoor de specifieke targeting van Pep / Gal-PNP’s naar de lever mogelijk werd.

In vivo resultaten toonden aan dat Pep/Gal-PNP’s effectieve intestinale absorptie en uitstekende hepatische afzetting vertoonden (goed voor 79,1% van de totale absorptie). Bovendien vertoonden de met insuline beladen Pep/Gal-PNP’s significante hypoglycemische effecten bij type 1 diabetische ratten. Cruciaal was dat ze de leverglycogeenproductie met 7,2 keer verhoogden, waardoor het glucosemetabolisme verbeterde.

Deze studie biedt een nieuwe orale insulinetoedieningsstrategie die op efficiënte wijze de intestinale mucosale barrières overwint en zich nauwkeurig op de lever richt door de unieke oppervlaktekenmerken en functies van het virus na te bootsen, waardoor een rationele afvoer van bloedglucose bij diabetes wordt bereikt en wordt bijgedragen aan het handhaven van de bloedglucosehomeostase.