Schematische weergave van de ontwikkeling van een nieuwe strategie voor de afgifte van ribonucleïnezuur (RNA) en omkeerbare controle. Deze methode omvat het modificeren van het RNA door de toevoeging van een disulfidebinding die verhindert dat het interageert met cellulaire machines. Wanneer het met reductiemiddelen in een cellulaire omgeving wordt geïntroduceerd, wordt deze modificatie omgekeerd, waardoor het RNA het gewenste effect kan uitoefenen. Credit: Angewandte Chemie Internationale Editie
Chemici van de Nationale Universiteit van Singapore (NUS) hebben een strategie ontwikkeld waarbij gebruik wordt gemaakt van disulfidehoudende kleine moleculen om de omkeerbare controle en afgifte van ribonucleïnezuur (RNA) te vergemakkelijken.
Op RNA gebaseerde therapieën zijn de afgelopen jaren uitgegroeid tot een van de meest gewilde therapeutische modaliteiten. De levering van RNA blijft echter een grote uitdaging in het veld. Ondanks dat lipidenanodeeltjes op grote schaal worden gebruikt voor de afgifte van RNA, waaronder de afgifte van COVID-19-mRNA-vaccins, worden ze geconfronteerd met verschillende beperkingen, zoals hun effectiviteit en veiligheid. Alternatieve methoden die deze beperkingen mogelijk kunnen overwinnen, zijn zeer wenselijk.
Een onderzoeksteam onder leiding van assistent-professor Zhu Ru-Yi van de afdeling Scheikunde van NUS heeft een methode ontwikkeld die gebruik maakt van een chemisch proces dat post-synthetische RNA-acylatiechemie wordt genoemd, en dit combineert met een dynamische disulfide-uitwisselingsreactie voor RNA-afgifte en omkeerbare controle. De onderzoeks resultaten worden gepubliceerd in het tijdschrift Angewandte Chemie Internationale Editie.
Deze methode biedt een manier om het RNA-molecuul te maskeren, en onderzoekers kunnen mogelijk de activiteit en afgifte ervan reguleren totdat het de doellocatie in de cel bereikt.
De onderzoekers ontdekten dat door het toevoegen van speciale chemische markers (disulfidebevattende groepen) aan het RNA, deze groepen de katalytische activiteit en vouwing van RNA kunnen blokkeren, waardoor de instructies tijdelijk verborgen blijven. Vervolgens kunnen ze, indien nodig, het RNA activeren door deze markers te verwijderen, waardoor cellen de instructies weer kunnen lezen en ernaar kunnen handelen.
Deze strategie zorgt ervoor dat het RNA snel de cellen kan binnendringen, zich effectief kan verspreiden en actief kan worden in het cytosol van de cel, zonder vast te komen te zitten in de lysosomen. De onderzoekers zijn van mening dat hun methodologie toegankelijk zal zijn voor laboratoria die zich bezighouden met RNA-biologie en veelbelovend is als een veelzijdig platform voor op RNA gebaseerde toepassingen.
Prof Zhu zei: “Onze studies tonen het eerste voorbeeld van RNA-afgifte in cellen met behulp van alleen kleine moleculen.”
“De eenvoud van onze methode voor het modificeren van RNA en het unieke afgiftemechanisme zullen ongetwijfeld meer onderzoekers aantrekken om de methode toe te passen en te verbeteren. Wij geloven dat ons werk talrijke toepassingen op het gebied van RNA-biologie en biogeneeskunde zal vergemakkelijken”, voegde prof. Zhu eraan toe.
Vooruitkijkend is het onderzoeksteam actief bezig met het ontwerpen van nieuwe strategieën om RNA te modificeren en op RNA gebaseerde therapieën te verbeteren.
Meer informatie:
Junsong Guo et al, RNA-controle via redox-responsieve acylering, Angewandte Chemie Internationale Editie (2024). DOI: 10.1002/anie.202402178
Tijdschriftinformatie:
Angewandte Chemie Internationale Editie
Aangeboden door de Nationale Universiteit van Singapore
