Biosengineers onderzoeken hoe tumormechanica en kleine boodschappers de toekomst van kankeronderzoek kunnen vormen

Wanneer Ph.D. Student Kshitiz Parihar begon tientallen onderzoeksdocumenten te doorlopen over twee schijnbaar verschillende onderwerpen – tumormechanica en extracellulaire blaasjes, kleine pakketten van eiwitten en genetisch materiaal uitgescheiden door cellen – hij merkte iets verrassends op: de twee velden spraken tegen elkaar.

Samen met zijn adviseur, Ravi Radhakrishnan, hoogleraar bio-engineering en chemische biomoleculaire engineering en Herman P. Schwan Department Chair of BioGineering, Parishar co-auteur van een literatuuronderzoekgepubliceerd in Nature Biomedical Engineeringdat belicht deze verborgen verbindingen.

Maar voor het paar gaat de review minder over het samenvatten van de staat van de wetenschap en meer over de grafieken waar het gebied van mechanobiologie, de studie van hoe fysische krachten zoals stijfheid en druk beïnvloeden hoe cellen groeien, bewegen en communiceren, wordt geleid en hoe het Radhakrishnan -lab bij Penn Engineering uniek wordt gepositioneerd om het vooruit te helpen.

Herziening van het verleden om de toekomst te informeren

Recensies, legt Radhakrishnan uit, zijn niet alleen samenvattingen. Ze bieden de steiger die verschillende studies samenbrengt, en helpen onderzoekers en studenten die nieuw zijn in het veld om een ​​groter beeld te zien.

“In kankeronderzoek weten we veel over hoe cellen chemische signalen verzenden”, zegt hij. “Maar toen we de literatuur over mechanica en blaasjes samenstellen, begonnen we kanker op een nieuwe manier te zien, niet alleen als veranderde signalering, maar ook als een probleem van mensenhandel en transport.”

Voor Parihar was het schrijven van de recensie een kans om te leren door stippen op velden te verbinden.

“Het was fascinerend om te zien dat tumormechanica en extracellulaire blaasjes misschien niet zo verschillend zijn als ze lijken”, zegt hij. “Wanneer je ze samenstelt, realiseer je je dat ze hetzelfde verhaal van de progressie van kanker vormen.”

Kleine blaasjes, grote vragen

In het afgelopen decennium hebben extracellulaire blaasjes of EV’s de aandacht getrokken voor hun rol als boodschappers: ze dragen vrachtachtige eiwitten en RNA tussen cellen, en beïnvloeden hoe tumoren groeien, hoe het immuunsysteem reageert en zelfs hoe kankers zich verspreiden naar andere delen van het lichaam. Wat hen zo krachtig maakt als een onderzoekstool is hun toegankelijkheid.

“In plaats van te proberen een biopsie van een tumor te nemen, die moeilijk en invasief is, kunnen we een eenvoudige bloedafname nemen en deze blaasjes vinden”, zegt Radhakrishnan.

“Ze zijn als vingerafdrukken van de kankercellen die ze hebben vrijgegeven, en ze bevatten veel gegevens die we kunnen benutten voor immunotherapie, fundamenteel onderzoek naar kanker en de basisprincipes van mechanica in de progressie van kanker.”

Maar voordat de gegevens van EV’s echt nuttig kunnen zijn in echte toepassingen, zijn er nog steeds vragen die moeten worden beantwoord: waarom scheiden kankercellen zoveel meer blaasjes uit dan gezonde cellen? En hoe veranderen die blaasjes de mechanica van de weefsels om hen heen?

Mechanica ontmoet berichten

Een van de belangrijkste inzichten van de review is dat mechanica en berichten hand in hand gaan. Tumoren zijn niet alleen chemisch abnormaal, ze zijn fysiek verschillend: stijver, lumpier, onder unieke spanningen. Die mechanische veranderingen beïnvloeden hoeveel blaasjes kankercellen afgeven en zelfs welke lading de blaasjes dragen.

Of tenminste, dat is wat de onderzoekers veronderstellen: zowel dat de omliggende weefselomgeving de blaasjes beïnvloedt en dat het proces wederzijds is.

“We zien dat blaasjes niet alleen op de omgeving reageren”, zegt Radhakrishnan. “Ze hervormen het actief. Ze kunnen het weefsel verstijven en primen voor metastase.”

Dat samenspel tussen mechanica en blaasbiologie is het openen van nieuwe wegen voor therapieën. Omdat blaasjes bijvoorbeeld door het lichaam worden gemaakt, kunnen ze worden gebruikt als meer biologisch levensvatbare voertuigen voor medicijnafgifte, mogelijk in staat om barrières over te steken, zoals de bloed-hersenbarrière die synthetische nanodeeltjes vaak niet kunnen. Het combineren van blaasjes met gemanipuleerde lipide nanodeeltjes kan hybride systemen opleveren voor immunotherapie en behandeling van kanker.

“Sinds het synthetiseren van de studies in deze review, zijn we in samenwerking geweest met Jina Ko’s Lab bij Penn Engineering en de Perelman School of Medicine om te onderzoeken hoe EV’s en lipide nanodeeltjes kunnen samenwerken als een combinatie van medicijnafgiftesysteem dat hoofd- en nekkankers zou kunnen behandelen, met name orale kankers.”

Modellering van het niet -waarneembare

Een uitdaging is dat blaasjes zo klein zijn dat ze niet betrouwbaar onder een microscoop kunnen worden gevolgd. Dat is waar technische tools binnenkomen. Parihar ontwikkelt computationele modellen om vesicle -beweging en interacties te simuleren, waardoor deze modellen worden bevestigd tegen experimentele gegevens waar mogelijk.

“Deze modellen zijn onze beste manier om te ‘zien’ hoe blaasjes verkeer door het lichaam en interageren met ontvangercellen,” legt hij uit. “Ze laten ons vragen stellen over de verspreiding van kanker en immuuncommunicatie die we anders niet zouden kunnen. Op een dag zal de microscopietechnologie voor superresolutie ons meer kunnen vertellen over hoe EV’s interageren met cellen, maar voor nu gaan we tot geavanceerde computationele modellering om deze vraag te beantwoorden.”

Begeleiding van de volgende generatie

Voor Radhakrishnan gaat de review ook over training. Zijn laboratorium gedijt op het snijvlak van biologie, engineering, berekening en geneeskunde en brengt medewerkers uit heel Penn samen.

“Dit zijn geen problemen die je vanuit een enkel perspectief kunt oplossen”, zegt hij. “De studenten en onderzoekers in mijn lab werken elke dag samen met biologen, ingenieurs en clinici. Ze worden getraind om groter te denken dan elke discipline.”

Die filosofie gaat ook in de klas. In de cursus, BE 5400: Principles van moleculaire en cellulaire bio-engineering, gebruikt Radhakrishnan casestudy’s en literatuurrecensies om studenten te helpen de theorie te koppelen aan real-world problemen.

“Vaak stellen studenten vragen die ik niet had overwogen”, zegt hij. “Die vragen wekken volledig nieuwe richtingen voor onderzoek.”

Parihar voegt eraan toe dat een van de belangrijkste lessen voor jonge wetenschappers is om open te blijven.

“Behandel geen enkele studie of papier als de absolute waarheid”, zegt hij. “Zoek naar verbindingen over velden, woon conferenties buiten je discipline bij en wees bereid zich het onverwachte voor te stellen.”

Toekomstig mechanobiologieonderzoek bij Penn

De focus van het laboratorium op de wisselwerking tussen blaasjes en mechanica is voortgekomen uit een hypothese die in Penn is ontwikkeld door co-auteur Wei Guo, de vooraanstaande professor van Hirsch Family President aan de School of Arts & Sciences, en medewerkers jaren geleden: die kankerprogressie kan net zo veel gaan over hoe dingen in de cel gaan als alleen chemische signalering.

Dat idee heeft sindsdien grip gewonnen en hervormd hoe onderzoekers de ziekte benaderen.

Nu, met nieuwe tools, nieuwe samenwerkingen en een nieuwe generatie wetenschappers, werken Radhakrishnan en zijn team om die inzichten om te zetten in therapieën.

“Mechanobiologie verandert hoe we denken over kanker”, zegt hij. “Het is niet alleen chemie, het is natuurkunde, het is engineering, het is transport. En Penn is de plek waar die perspectieven en experts van wereldklasse samenkomen om problemen op te lossen in een interdisciplinaire aanpak.”