Antilichaamfragment-nanodeeltje therapeutisch roeit maagkanker uit, blijkt uit onderzoek

Een nieuw kankertherapeutisch middel, dat antilichaamfragmenten combineert met moleculair gemanipuleerde nanodeeltjes, permanent uitgeroeide maagkanker bij behandelde muizen, vond een multi-institutioneel team van onderzoekers.

De resultaten van het ‘hit and run’-systeem voor medicijnafgifte, gepubliceerd in het maartnummer van Geavanceerde therapieënwaren het hoogtepunt van meer dan vijf jaar samenwerking tussen Cornell, het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en biofarmaceutisch bedrijf AstraZeneca.

“Ik heb al eerder prachtige resultaten gezien, maar ik heb nog nooit iets gezien dat een tumor als deze uitroeit”, zegt mede-hoofdauteur Dr. Michelle Bradbury, MSKCC-directeur van intra-operatieve beeldvorming en professor radiologie bij Weill Cornell Medicine.

De andere co-hoofdauteurs zijn Ulrich Wiesner, de Spencer T. Olin Professor in de afdeling Materials Science and Engineering, bij Cornell Engineering; en J. Anand Subramony, vice-president van onderzoek en ontwikkeling op het gebied van eiwittechnologie bij AstraZeneca ten tijde van het onderzoek.

Gerichte kankerbehandelingen, zoals therapieën met antilichamen en nanodeeltjes, zijn beperkt klinisch gebruikt vanwege de beperkingen van elke therapie, maar de nieuwe therapie – een evolutie van wat de onderzoekers Cornell prime dots of C’-dots noemen – combineert de beste eigenschappen van beide in een ultrakleine , krachtig effectief systeem.

Omdat silica-nanodeeltjes slechts 6 nanometer groot zijn, zijn C’-dots klein genoeg om tumoren te penetreren en veilig door organen te gaan zodra ze in het lichaam zijn geïnjecteerd. Wiesner ontwikkelde ze meer dan 15 jaar geleden voor het eerst en publiceerde in samenwerking met Bradbury een studie uit 2018 waaruit bleek dat een antilichaamfragment-nanodeeltje-hybride bijzonder effectief is bij het vinden van tumoren.

Dit samenwerkingswerk met AstraZeneca zette de zoektocht naar een nieuwe, moleculair gemanipuleerde therapeutische versie van dit immunoconjugaat op gang.

AstraZeneca “site engineered” fragmenten van antilichamen zodat ze zich effectief zouden hechten aan de C’-dots en zich zouden richten op HER2-eiwitten die geassocieerd zijn met maagkanker. Het team optimaliseerde fragmentconjugatie aan het C’-puntoppervlak, samen met gespecialiseerde remmergeneesmiddelen ontwikkeld door AstraZeneca. Hierdoor konden de nanodeeltjes ongeveer vijf keer meer medicijnen bevatten dan de meeste antilichamen.

Het eindproduct was een versie van C’-dots, gewapend met kankergerichte antilichaamfragmenten en een grote lading medicijnen, allemaal verpakt in een medicijn-immuunconjugaattherapie van minder dan 7 nanometer – een primeur in zijn soort in die grootteklasse. aldus de onderzoekers.

“We beschrijven het werkingsmechanisme als ‘hit and run’,” zei Wiesner, “omdat de C’-dots zich richten op de micro-omgeving van de tumor en de tumorcellen doden of veilig uit het lichaam worden verwijderd via nierklaring als gevolg van hun klein formaat, waardoor accumulatie buiten het doel en de bijbehorende bijwerkingen en toxiciteit tot een minimum worden beperkt.”

Muizen met maagkanker kregen drie doses van het geneesmiddel. Niet alleen zorgde de behandeling ervoor dat de ziekte bij elke muis werd uitgeroeid, maar na bijna 200 dagen was er geen bewijs van terugkeer van de tumor.

“Meestal zou je de behandeling moeten koppelen aan andere therapieën om dat soort langetermijnresultaten te zien,” zei Bradbury. “Het toonde aan dat het zeer gedetailleerde, zorgvuldige werk van dit team – de jaren besteed aan de stoichiometrie en de chemische ontwikkelingen aan het oppervlak – zijn vruchten afwierp.”

Bradbury onderstreepte de veelzijdigheid van het C’-dots-platform en zei dat ze denkt dat het niet wordt gebruikt als vervanging voor antilichaambehandelingen, maar als een aanvullend hulpmiddel dat kan worden aangepast aan verschillende soorten kanker en andere specifieke behoeften van patiënten.

“‘C’-stippen zijn ongewoon effectief en veilig geworden bij de behandeling van kanker. Ze hebben de tumor volledig uitgewist, zelfs op cellulair niveau,” zei Wiesner. “Dit is waar we uiteindelijk op hadden gehoopt en het ondersteunt verder onze eerdere beslissing om in te zetten op therapeutische C’-dot-applicaties.”

Wiesner en Bradbury zeiden dat het onderzoek achter het nieuwe C’-dot-therapeuticum zal worden voortgezet door Elucida Oncology, een startend bedrijf dat ze hebben opgericht om de technologie op de markt te brengen. Ze zeiden dat hoewel Elucida geen antilichaamfragmenten gebruikt in hun huidige klinische proef met C’-dots, het werk hen zal helpen nieuwe conjugaten te bouwen die dergelijke fragmenten mogelijk kunnen gebruiken in toekomstige proeven.