Bijna atomaire kijk op drie manieren om SARS-CoV-2-varianten te dwarsbomen

SARS-CoV-2 nanobodies – microscopische moleculen ontwikkeld aan de University of Pittsburgh School of Medicine die het virus bij dieren neutraliseren – zijn opmerkelijk actief tegen mutaties die worden aangetroffen in varianten, waaronder Delta, volgens nieuw onderzoek door wetenschappers van Pitt en Case Western Reserve University.

De bevindingen, vandaag bekendgemaakt in Natuurcommunicatie, beschrijven drie verschillende mechanismen waarmee de nanobodies het virus ontwapenen, voorkomen dat het cellen infecteert en COVID-19 veroorzaakt. De structurele analyse op bijna atomair niveau biedt richtlijnen voor de ontwikkeling van toekomstige vaccins en therapieën die mogelijk werken tegen een breed scala aan coronavirussen, inclusief varianten die nog niet in omloop zijn.

“Dit is de eerste keer dat iemand ultrakrachtige nanobodies systematisch heeft geclassificeerd op basis van hun structuur”, zegt senior auteur Yi Shi, Ph.D., assistent-professor celbiologie bij Pitt. “Door dit te doen, hebben we niet alleen details verstrekt over de mechanismen die onze nanobodies gebruiken om SARS-CoV-2 te verslaan, maar ook aanwijzingen onthuld voor het ontwerpen van toekomstige therapieën.”

Eind vorig jaar kondigden Shi en zijn team aan dat ze kleine, maar extreem krachtige SARS-CoV-2-antilichaamfragmenten uit lama’s hadden geëxtraheerd, die zouden kunnen worden verwerkt tot inhaleerbare therapieën om COVID-19 te voorkomen en te behandelen. Sindsdien hebben preklinische studies geverifieerd dat de krachtige nanobodies ernstige COVID-19 bij hamsters voorkomen en behandelen, waardoor virusdeeltjes in hun luchtwegen met een miljoen keer minder worden verminderd in vergelijking met placebo.

In deze laatste studie werkte Shi samen met de structurele biologen van Pitt Cheng Zhang, Ph.D., en James Conway, Ph.D., evenals farmacologen, structurele biologen en biochemici van Case Western Reserve, om cryo-elektronenmicroscopie met hoge resolutie te gebruiken om observeer precies hoe de nanobodies interageren met het SARS-CoV-2-virus om te voorkomen dat het cellen infecteert en ontdek hoe mutaties die in varianten worden gevonden, nanobody-interacties kunnen beïnvloeden.

“Van cryo-elektronenmicroscopie is vaak aangetoond dat het een uiterst nuttig hulpmiddel is om structurele informatie met een hoge resolutie te zien”, zegt co-senior auteur Wei Huang, Ph.D., onderzoekswetenschapper bij de afdeling Farmacologie van de Case Western Reserve School of Medicijn. “En nanobodies zijn veelzijdige en stabiele biologische stoffen die kunnen worden gebruikt in ander onderzoek, zoals kanker.”

Het team selecteerde acht krachtige nanobodies voor verder onderzoek. Ten eerste bevestigden ze door middel van waarnemingen dat verschillende nanobodies werken tegen Alpha (een variant die wordt geassocieerd met het VK), Delta (die wordt geassocieerd met India) en verschillende andere SARS-CoV-2-varianten die zorgwekkend zijn.

Ze hebben de nanobodies ook ingedeeld in drie hoofdgroepen op basis van hoe ze interageren met de spike-eiwitten, de uitsteeksels die het bolvormige coronavirus omringen en fungeren als “sleutels” die het virus toegang geven tot menselijke cellen:

• Klasse I overtreft het deel van de menselijke cel waar het spike-eiwit zich aan bindt, waardoor het virus geen toegang krijgt tot cellen.
• Klasse II bindt zich aan een regio op het spike-eiwit dat door verschillende permutaties van coronavirussen is blijven bestaan, waaronder de oorspronkelijke SARS-CoV-1. Dit betekent dat het SARS-CoV-2 en zijn varianten kan neutraliseren, maar ook andere coronavirussen.
• Klasse III sluit aan op een specifiek gebied van het spike-eiwit waar grotere antilichamen geen toegang toe hebben. Door zich aan dit gebied te binden, voorkomt het nanobody dat het eiwit zich vouwt op de manier die nodig is om in menselijke cellen te komen.

“Het beschrijven van al deze kwetsbaarheden en manieren om SARS-CoV-2 en coronavirussen in het algemeen te dwarsbomen, heeft een enorm potentieel”, zei Shi. “Het zal ons team niet alleen helpen bij het selecteren en verfijnen van nanobodies om COVID-19 te behandelen en te voorkomen, maar het kan ook leiden tot een universeel vaccin, dat niet alleen COVID-19 voorkomt, maar ook SARS, MERS en andere ziekten veroorzaakt door coronavirussen.”