‘BottleBrush’ -deeltjes leveren big chemotherapie -ladingen rechtstreeks aan kankercellen

Met behulp van kleine deeltjes in de vorm van flessenborstels, hebben MIT -chemici een manier gevonden om een ​​groot scala aan chemotherapie -geneesmiddelen rechtstreeks aan tumorcellen te leveren.

Om hen naar de juiste locatie te leiden, bevat elk deeltje een antilichaam dat zich richt op een specifiek tumoreiwit. Dit antilichaam is vastgebonden aan flessenborstelvormige polymeerketens die tientallen of honderden medicijnmoleculen dragen-een veel grotere lading dan kan worden geleverd door bestaande conjugaten met antilichaam-geneesmiddelen.

In muismodellen van borst- en eierstokkanker vonden de onderzoekers dat behandeling met deze geconjugeerde deeltjes de meeste tumoren konden elimineren. In de toekomst kunnen de deeltjes worden gemodificeerd om zich op andere soorten kanker te richten, door in verschillende antilichamen te ruilen.

“We zijn enthousiast over het potentieel om een ​​nieuw landschap van payloads en payload -combinaties te openen met deze technologie die uiteindelijk effectievere therapieën zou kunnen bieden voor kankerpatiënten”, zegt Jeremiah Johnson, de A. Thomas Geurtin hoogleraar chemie aan MIT, een lid van het Koch Institute for Intitute for Intitute Cancer Research en de senior auteur van de nieuwe studie.

MIT Postdoc Bin Liu is de hoofdauteur van de krant, die verschijnen in Natuurbiotechnologie.

Een grotere drugspayload

Conjugaten met antilichaam-geneesmiddelen (ADC’s) zijn een veelbelovend type kankerbehandeling die bestaat uit een kanker-gericht antilichaam dat is gehecht aan een chemotherapie-medicijn. Ten minste 15 ADC’s zijn goedgekeurd door de FDA om verschillende soorten kanker te behandelen.

Deze benadering maakt een specifieke targeting van een kankergeneesmiddel op een tumor mogelijk, wat helpt om enkele van de bijwerkingen te voorkomen die optreden wanneer chemotherapie -geneesmiddelen intraveneus worden gegeven. Een nadeel van momenteel goedgekeurde ADC’s is echter dat slechts een handvol medicijnmoleculen aan elk antilichaam kunnen worden bevestigd. Dat betekent dat ze alleen kunnen worden gebruikt met zeer krachtige geneesmiddelen-meestal DNA-beschadigende middelen of medicijnen die interfereren met celdeling.

Om te proberen een breder scala aan medicijnen te gebruiken, die vaak minder krachtig zijn, besloten Johnson en zijn collega’s om flessenborsteldeeltjes aan te passen die ze eerder hadden uitgevonden.

Deze deeltjes bestaan ​​uit een polymeerruggengraat dat is bevestigd aan tientallen aan honderden “prodrug” moleculen – inactieve medicijnmoleculen die worden geactiveerd bij afgifte in het lichaam. Met deze structuur kunnen de deeltjes een breed scala aan medicijnmoleculen leveren en de deeltjes kunnen worden ontworpen om meerdere geneesmiddelen in specifieke verhoudingen te dragen.

Met behulp van een techniek met de naam Click Chemistry, toonden de onderzoekers aan dat ze een, twee of drie van hun flessenborstelpolymeren konden bevestigen aan een enkel tumor-gericht antilichaam, waardoor een antilichaambodemconjugaat (ABC) ontstaat. Dit betekent dat slechts één antilichaam honderden prodrugmoleculen kan dragen. De momenteel goedgekeurde ADC’s kunnen maximaal ongeveer acht medicijnmoleculen dragen.

Het enorme aantal payloads in de ABC -deeltjes stelt de onderzoekers in staat om minder krachtige kankergeneesmiddelen zoals doxorubicine of paclitaxel op te nemen, wat de aanpasbaarheid van de deeltjes en de verscheidenheid aan geneesmiddelencombinaties die kunnen worden gebruikt verbetert.

“We kunnen conjugaten van antilichaambeupel gebruiken om de lading van het medicijn te verhogen, en in dat geval kunnen we minder krachtige medicijnen gebruiken”, zegt Liu. “In de toekomst kunnen we heel gemakkelijk copolymeriseren met meerdere geneesmiddelen samen om combinatietherapie te bereiken.”

De prodrugmoleculen zijn bevestigd aan het polymeer -ruggengraat door splitsbare linkers. Nadat de deeltjes een tumorplaats hebben bereikt, worden sommige van deze linkers meteen verbroken, waardoor de medicijnen in de buurt kankercellen kunnen doden, zelfs als ze het doelantilichaam niet tot expressie brengen. Andere deeltjes worden geabsorbeerd in cellen met het doelantilichaam voordat ze hun giftige lading vrijgeven.

Effectieve behandeling

Voor deze studie creëerden de onderzoekers ABC-deeltjes die een paar verschillende soorten geneesmiddelen droegen: microtubule-remmers genaamd MMAE en Paclitaxel, en twee DNA-beschadigende middelen, doxorubicine en SN-38. Ze ontwierpen ook ABC-deeltjes met een experimenteel type geneesmiddel dat bekend staat als Protac (proteolyse-doelgerichte chimera), die selectief ziektevoorzakende eiwitten in cellen kunnen afbreken.

Elke flessenborstel werd vastgebonden aan een antilichaam dat zich richtte op HER2, een eiwit dat vaak tot overexpressie werd gebracht bij borstkanker of MUC1, dat vaak wordt aangetroffen in eierstok, long en andere soorten kanker.

De onderzoekers testten elk van de ABC’s in muismodellen van borst- of eierstokkanker en vonden dat in de meeste gevallen de ABC -deeltjes in staat waren om de tumoren uit te roeien. Deze behandeling was aanzienlijk effectiever dan het geven van dezelfde flessenbush -prodrugs door injectie, zonder te worden geconjugeerd met een targeting -antilichaam.

“We gebruikten een zeer lage dosis, bijna 100 keer lager in vergelijking met het traditionele kleinmolecuulgeneesmiddel, en het ABC kan nog steeds een veel betere werkzaamheid bereiken in vergelijking met het klein-molecuulgeneesmiddel dat op zichzelf wordt gegeven,” zegt Liu.

Deze ABC’s presteerden ook beter dan twee door de FDA goedgekeurde ADC’s, T-DXD en TDM-1, die beide HER2 gebruiken om cellen te richten. T-DXD draagt ​​Deruxtecan, dat interfereert met DNA-replicatie, en TDM-1 draagt ​​Emtansine, een microtubuli-remmer.

In het toekomstige werk is het MIT -team van plan om te proberen combinaties van medicijnen te leveren die werken door verschillende mechanismen, die hun algehele effectiviteit kunnen verbeteren. Onder deze kunnen immunotherapie -medicijnen zijn zoals Sting -activatoren.

De onderzoekers werken ook aan het ruilen in verschillende antilichamen, zoals antilichamen gericht op EGFR, die in veel tumoren op grote schaal tot expressie wordt gebracht. Meer dan 100 antilichamen zijn goedgekeurd om kanker en andere ziekten te behandelen, en in theorie kan een van deze worden geconjugeerd met geneesmiddelen voor kanker om een ​​gerichte therapie te creëren.