Dendrimeren: de kleine tentakels waarvan is aangetoond dat ze onze immuunrespons ontwijken

Fig. 1: Kenmerken van dendrimeer en de rol van de dendrimeer-eindterminale functionaliteit bij complementactivering. een Structurele weergave van G2-G5-dendrimeren met vergrote weergaven van het gemarkeerde eindterminale gebied (gestreepte driehoeken). Bij fysiologische pH zijn de eindstandige primaire aminen en carbonzuren voornamelijk respectievelijk geprotoneerd en gedeprotoneerd. B Typische structuur van een G4 PAMAM dendrimeer met een precies in de kern gepositioneerde sulforhodamine B. C Geselecteerde eigenschappen van G2-G5 dendrimeren. *De waarden voor de gyratiestraal zijn overgenomen van een eerder onderzoek naar röntgenverstrooiing onder kleine hoeken26 NS Pyrrolidon- en carboxy-Tris-getermineerde dendrimeren veroorzaken geen complementactivering in humaan plasma (plasmacode, M26; een gezonde individuele blanke, man, 26 jaar oud), zoals bepaald door middel van metingen van sC5b-9. Complementactivering wordt vergeleken bij een equivalent aantal dendrimeer-terminale groepen (101 × 1017 terminale groepen per ml plasma). e Het effect van verschillende generaties (G2-G5) van amine-getermineerde dendrimeren op het genereren van vloeistoffase sC5b-9 in M26-plasma. De beste correlatiecoëfficiënt (R2 = 0,965) wordt rekenkundig gedefinieerd door de vergelijking y = 422.15e0.0106x. F Het effect van de G2-dendrimeerconcentratie op de vorming van sC5b-9 in M26-plasma. De beste correlatiecoëfficiënt (R2 = 0,955) wordt computationeel gedefinieerd door een kwadratische polynoompassing (y = -0,0319×2 + 0,26x + 366,92). In e en f waren de gemiddelde sC5b-9-achtergrondniveaus respectievelijk 367 ± 7,2 µgmL-1 en 361 ± 7,3 µgmL-1. In paneel d vertegenwoordigen staven gemiddelde ± sd van drie afzonderlijke experimenten en elke stip geeft het gemiddelde van drie technische replica’s aan. In e en f vertegenwoordigt elk punt het gemiddelde ± sd van drie afzonderlijke experimenten, en elk experiment werd uitgevoerd in drievoudige monsters. In d, e en f worden p-waarden (ongepaard, tweezijdig) vergeleken met de respectieve achtergrond (controle) incubatie. Krediet: DOI: 10.1038/s41467-021-24960-6

Kleine synthetische deeltjes die bekend staan ​​als dendrimeren worden niet gedetecteerd door ons immuunsysteem en kunnen helpen bij het ontwikkelen van een nieuwe manier om medicijnen in het lichaam af te geven zonder een reactie op te wekken.

Het nieuwe onderzoek onder leiding van professor Moein Moghimi, hoogleraar farmacie en nanogeneeskunde aan de School of Pharmacy, Newcastle University, VK, in samenwerking met internationale collega’s, is gepubliceerd in Natuurcommunicatie naast een bijbehorende blog.

Het dendrimeer is een chemisch gecreëerd molecuul met tentakels die zich vertakken in een zeer symmetrische structuur rond een centrale kern. Het onderzoek beschrijft hoe tentakels van dendrimeer die ongelooflijk dicht bij elkaar stonden – minder dan een nanometer uit elkaar – detectie door het complementsysteem, onderdeel van ons immuunsysteem, vermeden.

Ons immuunsysteem is uitgerust met veel hulpmiddelen om indringers te herkennen en te elimineren. Ons bloed bevat bijvoorbeeld sensoren die behoren tot een familie van afweersystemen die bekend staan ​​als het ‘complementsysteem’, dat unieke patronen herkent die worden uitgedrukt door indringers zoals bacteriën en virussen. De binding van deze sensoren aan ziekteverwekkers alarmeert het immuunsysteem en veroorzaakt een immuunrespons. Deze sensoren worden “complement pattern-recognition (CPR)”-moleculen genoemd.

CPR kan oppervlaktepatronen detecteren die regelmatig zo dicht bij elkaar worden herhaald, bijvoorbeeld in een bereik van 2-15 nanometer, een afstand die minstens 5000 keer dunner is dan de dikte van een typisch vel papier.

Het internationale team ontdekte echter dat de reanimatie geen patronen kon detecteren die dichter bij elkaar werden herhaald, bijvoorbeeld op 1 nanometer of minder.

Op nanoschaal heeft het team minuscule deeltjes gekweekt die bekend staan ​​als dendrimeren en de vorm hebben van bomen met veel takken of kleine tentakels. Het aantal tentakels neemt exponentieel toe met de grootte van het dendrimeer en de tentakels bevinden zich op minder dan 1 nanometer van elkaar. De uiteinden van tentakels zijn waar regelmatige patronen verschijnen. Afhankelijk van de chemische structuur van deze patronen, ontdekten ze dat deze dendrimeren aan detectie door de CPR-radar konden ontsnappen.

Professor Moein Moghimi legt uit: “Deze ontdekking laat zien dat we bepaalde dendrimeren kunnen ontwikkelen als zeer kleine dragers om medicijnen het lichaam binnen te smokkelen zonder ons immuunsysteem te activeren. Activering van het complementsysteem als verdedigingsmechanisme van ons immuunsysteem kan soms leiden tot ontstekingen en kan ook anafylactische reacties veroorzaken. Een voorbeeld is dat we anafylaxie hebben gezien bij sommige ontvangers van COVID-19-vaccins, die kleine lipidedeeltjes gebruiken en in plaats daarvan zouden we met dendrimeren deze bijwerkingen kunnen vermijden.”

Voorkomen dat ons immuunsysteem wordt geactiveerd

“Dendrimeren bieden ons de mogelijkheid om medicijnen te leveren aan zieke plaatsen waar ontsteking een groot probleem is, zoals bij aandoeningen zoals atherosclerose, kanker, maculaire degeneratie en reumatoïde artritis,” zei Dr. Panagiotis Trohopoulos, cardioloog en algemeen directeur van CosmoPHOS Ltd (Thessaloniki, Griekenland), co-auteur van het artikel.

“Dit zou medische teams in staat kunnen stellen deze aandoeningen te behandelen zonder het eigen immuunsysteem van de patiënt te activeren. Daarom hebben we gekozen voor dendrimeren in een lopend therapeutisch onderzoek naar atherosclerose,” zei Dr. Trohopoulos.

Het team suggereert dat, aangezien deze complement-ontwijkende dendrimeren zo klein zijn, ze ook kunnen worden gebruikt om oppervlakken van implantaten en veel biomedische apparaten zoals cardiovasculaire stents te camoufleren, en ze te beschermen tegen aanvallen door het complementsysteem.

De onderzoekers zeggen ook dat deze bevindingen suggereren dat sommige zeer gevaarlijke bacteriën en virussen patronen kunnen misbruiken om aan ons immuunsysteem te ontsnappen. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat ziekteverwekkers oppervlaktepatronen vertonen met een periodiciteit van minder dan 1 nanometer van elkaar om aan de radar van het complementsysteem te ontsnappen en in de gastheer te overleven.

Ten slotte ontdekte het team ook dat een speciaal type dendrimeer (die met aminegroepen op hun tentakels) liften op een immuunmolecuul genaamd immunoglobuline M (IgM). “Met deze dendrimeren was de rit niet gratis; springen op IgM deukte de structuur en dit veroorzaakte de complementreactie”, zei prof. Moghimi.

Het interdisciplinaire team is van plan het werk verder te ontwikkelen en het potentieel voor medicijnafgifte, vaccinontwerp en bio-engineering van apparaten te onderzoeken, evenals het basisbegrip van microbiële ontduiking van ons immuunsysteem.