DNA-deeltjes die virussen nabootsen zijn veelbelovend als vaccins

Met behulp van een virusachtig afleverdeeltje gemaakt van DNA hebben onderzoekers van MIT en het Ragon Institute van MGH, MIT en Harvard een vaccin gemaakt dat een sterke antilichaamreactie tegen SARS-CoV-2 kan veroorzaken.

Het vaccin, dat bij muizen is getest, bestaat uit een DNA-scaffold dat veel kopieën van een viraal antigeen bevat. Dit type vaccin, bekend als een deeltjesvaccin, bootst de structuur van een virus na. Het meeste eerdere werk aan deeltjesvaccins was gebaseerd op eiwitscaffolds, maar de eiwitten die in die vaccins worden gebruikt, hebben de neiging een onnodige immuunrespons te genereren die het immuunsysteem van het doelwit kan afleiden.

In het muizenonderzoek ontdekten de onderzoekers dat het DNA-scaffold geen immuunrespons induceert, waardoor het immuunsysteem zijn antilichaamrespons op het doelantigeen kan richten.

“DNA, dat we in dit werk hebben gevonden, wekt geen antilichamen op die de aandacht kunnen afleiden van het eiwit in kwestie”, zegt Mark Bathe, hoogleraar biologische technologie aan het MIT. “Wat je je kunt voorstellen is dat je B-cellen en immuunsysteem volledig worden getraind door dat doelantigeen, en dat is wat je wilt: dat je immuunsysteem lasergefocust is op het gewenste antigeen.”

Deze aanpak, die B-cellen (de cellen die antilichamen produceren) sterk stimuleert, zou het gemakkelijker kunnen maken om vaccins te ontwikkelen tegen virussen die moeilijk te targeten zijn, waaronder HIV en influenza, evenals SARS-CoV-2, zeggen de onderzoekers. In tegenstelling tot T-cellen, die door andere soorten vaccins worden gestimuleerd, kunnen deze B-cellen tientallen jaren aanhouden en langdurige bescherming bieden.

“We willen onderzoeken of we het immuunsysteem kunnen leren hogere niveaus van immuniteit te bieden tegen ziekteverwekkers die weerstand bieden aan conventionele vaccinbenaderingen, zoals griep, HIV en SARS-CoV-2”, zegt Daniel Lingwood, universitair hoofddocent aan Harvard. Medische School en hoofdonderzoeker bij het Ragon Instituut.

“Dit idee om de respons tegen het doelantigeen te ontkoppelen van het platform zelf is een potentieel krachtige immunologische truc die men nu kan toepassen om die immunologische targetingbeslissingen in een richting te helpen bewegen die meer gericht is.”

Bathe, Lingwood en Aaron Schmidt, universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School en hoofdonderzoeker aan het Ragon Institute, zijn de senior auteurs van het artikel, dat verschijnt in Natuurcommunicatie.

De hoofdauteurs van het artikel zijn Eike-Christian Wamhoff, een voormalig MIT-postdoc; Larance Ronsard, postdoc van het Ragon Institute; Jared Feldman, een voormalige afgestudeerde student aan de Harvard Universiteit; Grant Knappe, een afgestudeerde MIT-student; en Blake Hauser, een voormalig afgestudeerde student aan Harvard.

Virussen nabootsen

Deeltjesvaccins bestaan ​​doorgaans uit een eiwitnanodeeltje, dat qua structuur vergelijkbaar is met een virus, en dat vele kopieën van een viraal antigeen kan bevatten. Deze hoge dichtheid aan antigenen kan leiden tot een sterkere immuunrespons dan traditionele vaccins, omdat het lichaam het als vergelijkbaar met een echt virus beschouwt.

Er zijn deeltjesvaccins ontwikkeld voor een handvol ziekteverwekkers, waaronder hepatitis B en het humaan papillomavirus, en een deeltjesvaccin voor SARS-CoV-2 is goedgekeurd voor gebruik in Zuid-Korea.

Deze vaccins zijn vooral goed in het activeren van B-cellen, die antilichamen produceren die specifiek zijn voor het vaccinantigeen.

“deeltjesvaccins zijn voor velen in de immunologie van groot belang omdat ze je een robuuste humorale immuniteit geven, wat een op antilichamen gebaseerde immuniteit is, die zich onderscheidt van de op T-cellen gebaseerde immuniteit die de mRNA-vaccins sterker lijken op te wekken”, zegt Bathe. .

Een mogelijk nadeel van dit soort vaccins is echter dat de eiwitten die voor het schavot worden gebruikt het lichaam vaak stimuleren om antilichamen te produceren die zich op het schavot richten. Dit kan het immuunsysteem afleiden en voorkomen dat het zo krachtig reageert als je zou willen, zegt Bathe.

“Om het SARS-CoV-2-virus te neutraliseren, wil je een vaccin hebben dat antilichamen genereert tegen het receptorbindende domeingedeelte van het spike-eiwit van het virus”, zegt hij. “Als je dat laat zien op een op eiwit gebaseerd deeltje, wat er gebeurt, is dat je immuunsysteem niet alleen dat receptorbindende domeineiwit herkent, maar ook alle andere eiwitten die niet relevant zijn voor de immuunrespons die je probeert op te wekken.”

Een ander potentieel nadeel is dat als dezelfde persoon meer dan één vaccin krijgt dat door hetzelfde eiwitscaffold wordt gedragen, bijvoorbeeld SARS-CoV-2 en vervolgens influenza, het immuunsysteem waarschijnlijk meteen zou reageren op het eiwitscaffold, omdat het al is voorbereid. om erop te reageren. Dit zou de immuunrespons op het antigeen dat door het tweede vaccin wordt gedragen, kunnen verzwakken.

“Als je dat op eiwitten gebaseerde deeltje wilt toepassen om te immuniseren tegen een ander virus zoals griep, dan kan je immuunsysteem verslaafd raken aan de onderliggende eiwitbasis die het al heeft gezien en waartegen het een immuunrespons heeft ontwikkeld”, zegt Bathe. “Dat kan hypothetisch de kwaliteit van uw antilichaamrespons voor het daadwerkelijke antigeen van belang verminderen.”

Als alternatief heeft het laboratorium van Bathe steigers ontwikkeld die zijn gemaakt met behulp van DNA-origami, een methode die nauwkeurige controle biedt over de structuur van synthetisch DNA en waarmee onderzoekers een verscheidenheid aan moleculen, zoals virale antigenen, op specifieke locaties kunnen hechten.

In een onderzoek uit 2020 toonden Bathe en Darrell Irvine, een MIT-professor in biologische technologie en materiaalkunde en -techniek, aan dat een DNA-scaffold met 30 kopieën van een HIV-antigeen een sterke antilichaamrespons zou kunnen genereren in B-cellen die in het laboratorium worden gekweekt. Dit type structuur is optimaal voor het activeren van B-cellen, omdat het de structuur van virussen van nanogrootte nauw nabootst, die veel kopieën van virale eiwitten op hun oppervlak vertonen.

“Deze aanpak bouwt voort op een fundamenteel principe in de herkenning van B-celantigeen, namelijk dat als je een array van het antigeen hebt, dat de B-celreacties bevordert en een betere kwantiteit en kwaliteit van de antilichaamproductie oplevert”, zegt Lingwood.

‘Immunologisch stil’

In de nieuwe studie ruilden de onderzoekers een antigeen in dat bestond uit het receptorbindende eiwit van het spike-eiwit uit de oorspronkelijke stam van SARS-CoV-2. Toen ze het vaccin aan muizen gaven, ontdekten ze dat de muizen hoge niveaus van antilichamen tegen het spike-eiwit genereerden, maar geen antilichamen tegen het DNA-scaffold.

Daarentegen genereerde een vaccin op basis van een scaffold-eiwit genaamd ferritine, bekleed met SARS-CoV-2-antigenen, veel antilichamen tegen zowel ferritine als SARS-CoV-2.

“Het DNA-nanodeeltje zelf is immunogeen stil”, zegt Lingwood. “Als je een op eiwitten gebaseerd platform gebruikt, krijg je antilichaamreacties met een even hoge titer op het platform en op het antigeen van interesse, en dat kan herhaald gebruik van dat platform bemoeilijken omdat je er een immuungeheugen met hoge affiniteit tegen zult ontwikkelen.”

Het verminderen van deze off-target effecten zou wetenschappers ook kunnen helpen het doel te bereiken: het ontwikkelen van een vaccin dat breed neutraliserende antilichamen zou induceren tegen elke variant van SARS-CoV-2, of zelfs tegen alle sarbecovirussen, de onderklasse van het virus waartoe SARS-CoV-2 behoort. evenals de virussen die SARS en MERS veroorzaken.

Daartoe onderzoeken de onderzoekers nu of een DNA-scaffold waaraan veel verschillende virale antigenen zijn bevestigd, breed neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 en verwante virussen zou kunnen induceren.