DNA-signaleringscascades bieden een betere manier om medicamenteuze therapie thuis te monitoren

Chemici van de Université de Montréal hebben ‘signaleringscascades’ ontwikkeld, gemaakt met DNA-moleculen, om de concentratie van verschillende moleculen in een druppel bloed te rapporteren en te kwantificeren, allemaal binnen vijf minuten.

Hun bevindingen, gevalideerd door experimenten met muizen, zijn dat ook gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Chemical Societyen kan bijdragen aan de inspanningen om point-of-care-apparaten te bouwen voor het monitoren en optimaliseren van de behandeling van verschillende ziekten.

Dit resultaat werd bereikt door een onderzoeksgroep onder leiding van UdeM-chemieprofessor Alexis Vallée-Bélisle.

“Een van de belangrijkste factoren bij het succesvol behandelen van verschillende ziekten is het verstrekken en handhaven van een therapeutische medicijndosering tijdens de behandeling”, zei hij. “Suboptimale therapeutische blootstelling vermindert de efficiëntie en leidt doorgaans tot resistentie tegen geneesmiddelen, terwijl overmatige blootstelling de bijwerkingen vergroot.”

Het behouden van de juiste concentratie van medicijnen in het bloed blijft echter een grote uitdaging in de moderne geneeskunde. Omdat elke patiënt een duidelijk farmacokinetisch profiel heeft, varieert de concentratie van medicijnen in hun bloed aanzienlijk. Bij chemotherapie krijgen veel kankerpatiënten bijvoorbeeld niet de optimale dosering van medicijnen, en momenteel zijn er weinig of geen tests snel genoeg om dit probleem te signaleren.

“Gemakkelijk uit te voeren tests kunnen therapeutische medicijnmonitoring breder beschikbaar maken en meer gepersonaliseerde behandelingen mogelijk maken”, zegt Vincent De Guire, een klinisch biochemicus bij het aan de UdeM gelieerde Maisonneuve-Rosemont Hospital en voorzitter van de werkgroep over laboratoriumfouten en patiëntveiligheid van de Internationale Federatie van Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde.

“Een verbonden oplossing, vergelijkbaar met een glucometer in termen van draagbaarheid, betaalbaarheid en nauwkeurigheid, die de geneesmiddelconcentraties op het juiste moment zou meten en de resultaten rechtstreeks naar het gezondheidszorgteam zou doorgeven, zou ervoor zorgen dat patiënten de optimale dosis krijgen die hun kansen op herstel maximaliseert”, zei De Guire in een onafhankelijke beoordeling van het onderzoek.

Vallée-Bélisle, houder van een Canada Research Chair in Bioengineering en Bio-nanotechnologie, heeft vele jaren besteed aan het onderzoeken hoe biologische systemen de concentratie van moleculen in hun omgeving in realtime monitoren.

De doorbraak met deze nieuwe technologie kwam door te observeren hoe cellen de concentratie van moleculen in hun omgeving detecteren en kwantificeren.

“Cellen hebben ‘signaleringscascades’ op nanoschaal ontwikkeld, gemaakt van biomoleculen die zijn geprogrammeerd om met elkaar te communiceren om specifieke cellulaire activiteiten te activeren in de aanwezigheid van specifieke hoeveelheden externe stimuli of moleculen”, zegt de eerste auteur van het onderzoek, Guichi Zhu, een postdoctoraal onderzoeker bij UdeM.

“Geïnspireerd door de modulariteit van de signaalsystemen van de natuur en door het gemak waarmee ze kunnen evolueren om nieuwe moleculaire doelwitten te detecteren, hebben we vergelijkbare op DNA gebaseerde signaalcascades ontwikkeld die specifieke moleculen kunnen detecteren en kwantificeren via het genereren van een gemakkelijk meetbaar elektrochemisch signaal, ” zei ze.

Het detectieprincipe van deze sensoren is eenvoudig: het moleculaire doelwit of medicijn dat moet worden gemonitord, kan een interactie aangaan met een specifiek DNA-molecuul, een aptameer genaamd. Na binding aan het moleculaire doelwit kan dit aptameer-DNA niet langer een ander elektroactief DNA remmen, dat vervolgens het oppervlak van een elektrode kan bereiken en een elektrochemische stroom kan genereren die gemakkelijk detecteerbaar is met een goedkope lezer.

“Een groot voordeel van deze op DNA gebaseerde elektrochemische tests is dat hun detectieprincipe ook kan worden gegeneraliseerd naar veel verschillende doelen, waardoor we goedkope apparaten kunnen bouwen die in vijf minuten veel verschillende moleculen kunnen detecteren in de spreekkamer of zelfs thuis”, zegt Vallée-Bélisle, wiens team hun nieuwe mechanisme valideerde door in die tijd vier verschillende moleculen te detecteren.

Getest op muizen

Om te illustreren hoe dit nieuwe signaalmechanisme kan worden aangepast in een eenvoudig te gebruiken thuistest om patiënten te helpen hun chemische therapie te monitoren en te optimaliseren, demonstreerden de auteurs ook de realtime monitoring van een antimalariamedicijn bij levende muizen. De huidige gouden standaardtests die hiervoor worden gebruikt, vereisen doorgaans urenlange procedures en een dure instrumentele setting.

Dit nieuwe signaalmechanisme produceert voldoende verandering in de elektrische stroom om te kunnen meten met behulp van goedkope elektronica, vergelijkbaar met die in de glucosemeters thuis die door diabetici worden gebruikt om hun bloedsuikerspiegel te controleren.

“Met behulp van deze op DNA gebaseerde test hebben we sensoren kunnen ontwikkelen voor meerdere bloedmoleculen, zelfs als hun concentratie soms minder dan 100.000 keer minder geconcentreerd was dan glucose”, zegt Bal-Ram Adhikari, een andere UdeM-postdoctoraal onderzoeker die aan het onderzoek heeft deelgenomen.