Door echografie geactiveerde nanodeeltjes leveren medicijnen aan gerichte hersengebieden

Hoewel echografie op grote schaal wordt gebruikt voor medische beeldvorming, heeft het ook een verscheidenheid aan therapeutische toepassingen. De technologie zou mogelijk de vrijgave van medicijnen op precieze locaties kunnen vergemakkelijken voor aandoeningen en aandoeningen waarvoor medicamenteuze behandeling nodig is.

Idealiter zou een medicijn alleen in specifieke interessegebieden en in een hoge concentratie worden vrijgegeven, om de voordelen te maximaliseren en de bijwerkingen te minimaliseren. Het selectief vrijgeven van een medicijn op specifieke locaties in het lichaam, inclusief de hersenen, was echter een uitdaging. Onderzoekers hebben dit probleem aangepakt door ultrasoongevoelige nanodeeltjes te ontwerpen die een medicijn vrijgeven op de beoogde plaats wanneer ze worden geactiveerd door gefocusseerd ultrasoon geluid.

In een proof-of-concept-studie testten onderzoekers van de Universiteit van Utah of deze methode een medicijn kon vrijgeven in een specifiek gebied van de hersenen van niet-menselijke primaten.

De resultaten, gepubliceerd in de Tijdschrift voor gecontroleerde vrijgavetoonden aan dat de ultrasone gevoelige nanodeeltjes een aanzienlijke dosis van het verdovingsmiddel propofol vrijgeven in specifieke diepe hersengebieden. De behandeling bleek veilig en effectief te zijn, en het resultaat was omkeerbaar.

“Het belangrijkste voordeel van het gebruik van ultrasoongevoelige nanodeeltjes is dat ze het medicijn zo inkapselen dat het minimale interactie heeft met het lichaam, behalve waar het vrijkomt door gefocusseerd ultrageluid”, zegt Jan Kubanek, Ph.D., assistent-professor in biomedische technologie bij de Universiteit van Utah en de corresponderende auteur van het onderzoek.

“Dit zou ons mogelijk in staat kunnen stellen om ondergereguleerde of slecht functionerende circuits in de hersenen te behandelen zonder de hele hersenen en het lichaam bloot te stellen aan medicijnen”, voegde hij eraan toe.

Nanocarriers ontwerpen om een ​​medicijnlading te leveren

De onderzoekers ontwikkelden nieuwe nanodeeltjes met drie lagen: een binnenkern bestaande uit een contrastmiddel dat reageert op activering door ultrageluid, een tweede laag die het medicijn inkapselt, en een buitenste schil.

Het ontwerp bouwt voort op eerder onderzoek bij knaagdieren waaruit bleek dat nanodeeltjes contrastmiddelen kunnen bevatten die van vloeistof in gas veranderen bij interactie met hoogfrequente ultrasone golven. Deze aanpak vergemakkelijkt een gecontroleerde afgifte van het medicijn op een precieze locatie.

Een beperking van eerder onderzoek was echter dat de nanodeeltjes onstabiel waren toen ze in de bloedbaan terechtkwamen, wat aanleiding gaf tot veiligheidsproblemen.

Het team van Kubanek verhoogde de stabiliteit van de nanodeeltjes door een ander contrastmiddel te kiezen en een buitenlaag aan het ontwerp toe te voegen. Ze hebben het medicijn ook ingekapseld om te voorkomen dat het in wisselwerking staat met omliggende weefsels en organen totdat het werd geactiveerd door de echografie en vrijkwam in het beoogde hersengebied.

Evaluatie in grote diermodellen

De onderzoekers laadden de nanodragers met een lage dosis propofol (een verdovingsmiddel dat neurale circuits onderdrukt) om de veiligheid en effectiviteit van hun gecombineerde methode te evalueren.

Ze kozen voor propofol omdat het medicijn in de kliniek wordt gebruikt, goed gedefinieerde neurale remming veroorzaakt en de effecten ervan op de hersencircuits snel optreden. Hierdoor konden de onderzoekers testen of de nanodragers het medicijn vrijgaven zoals bedoeld.

Ze gebruikten een gevestigd visueel keuze-experiment om te bepalen of het vrijgeven van propofol in specifieke visuele hersengebieden het gedrag van de apen zou beïnvloeden. In het kort krijgen de dieren twee doelen te zien: links en rechts een lichtflits. Ze geven aan welk doelwit als eerste verscheen door een oogbeweging in die richting te maken.

De onderzoekers concentreerden zich op de rechter en linker laterale geniculaire kernen, of LGN, kleine structuren in de hersenen die belangrijk zijn voor het gezichtsvermogen.

Omdat elke LGN input van de andere kant krijgt, verwachtten de onderzoekers dat het remmen van de LGN aan de ene kant het gezichtsvermogen aan de andere kant zou beïnvloeden. Het rechtstreeks toedienen van propofol aan de rechter LGN zou bijvoorbeeld de visuele perceptie van het dier aan de linkerkant aantasten, en het dier zou bevooroordeeld zijn om de doelen aan de rechterkant te kiezen.

Nadat propofol-geladen nanodeeltjes door injectie in de bloedbaan waren toegediend, gaven de onderzoekers ultrasone pulsen van 1 minuut af aan de rechter of linker LGN en observeerden hoe de dieren op de stimuli reageerden.

Zoals voorspeld kozen de dieren het doelwit aan de rechterkant toen de propofol vrijkwam in de rechter LGN. Het tegenovergestelde gebeurde ook en de dieren kozen het doelwit aan de linkerkant toen propofol vrijkwam in de linker LGN.

De onderzoekers concludeerden dat de selectieve afgifte van propofol het visuele keuzegedrag van de proefpersonen moduleerde, dat specifiek was voor propofol en de beoogde kant van de hersenen in vergelijking met alleen echografie.

De onderzoekers ontdekten ook dat een lage dosis propofol een gerichte hersenafgifte bereikte wanneer geactiveerd door echografie en de interactie met weefsels en organen minimaliseerde. Dit zou erop kunnen wijzen dat lagere doses medicijnen mogelijk het gewenste effect kunnen bereiken.

Bovendien bleek uit het onderzoek dat de gemiddelde tijd dat de nanodeeltjes in het bloed circuleerden ongeveer 30 minuten bedroeg, wat een praktisch tijdvenster oplevert voor toepassingen bij mensen.

“Deze studie is belangrijk omdat het een veilige en effectieve aanpak aantoont voor het op verzoek vrijgeven van medicijnen bij wakkere, zich gedragende primaten, in tegenstelling tot eerdere studies waarbij knaagdieren werden gebruikt, waardoor een cruciale stap werd gezet in de richting van toekomstige klinische vertalingen”, zegt Guoying Liu, Ph. D., directeur van de afdeling Toegepaste Wetenschappen en Technologie van het NIBIB.

Er waren twee gerapporteerde beperkingen van het onderzoek: de release werd niet gevalideerd met behulp van een beeldvormende modaliteit en de gerapporteerde gedragseffecten konden onderhevig zijn aan gedragsaanpassing en mogelijk andere cognitieve invloeden.

Deze beperkingen werden echter verzacht door de medicijnafgifte over de twee hersengebieden te vergelijken en door propofol-gevulde nanodeeltjes te contrasteren met zoute en lege nanodeeltjes.

Vooruitkijken

De onderzoekers willen hun formulering uiteindelijk toepassen op een verscheidenheid aan medicijnen die bijwerkingen veroorzaken, waaronder chemotherapie.

“Een grote kracht van deze aanpak is dat de nanodeeltjes zijn ontworpen om elk medicijn te vervoeren en vrij te geven bij activering van ultrasoon geluid, zodat dit systeem kan worden gebruikt om kanker, pijn of verslaving te behandelen”, aldus Kubanek.

Naast aanvullende tests bij niet-menselijke primaten, test het onderzoeksteam ook het potentieel van deze gerichte afgifteaanpak bij het toedienen van chemotherapie in een muismodel van glioblastoom, de meest voorkomende, agressieve en dodelijke hersenkanker.

Dit wetenschappelijke hoogtepunt beschrijft een fundamentele onderzoeksbevinding. Fundamenteel onderzoek vergroot ons begrip van menselijk gedrag en biologie, wat fundamenteel is voor het bevorderen van nieuwe en betere manieren om ziekten te voorkomen, diagnosticeren en behandelen.

Wetenschap is een onvoorspelbaar en stapsgewijs proces; elke vooruitgang in het onderzoek bouwt voort op ontdekkingen uit het verleden, vaak op onverwachte manieren. De meeste klinische vooruitgang zou niet mogelijk zijn zonder de kennis van fundamenteel fundamenteel onderzoek.