Drugs-verstrekking van aptameren richten zich op leukemie-stamcellen voor een één-twee knock-out punch

Drugslopende DNA-aptameren kunnen een twee-twee-punch aan leukemie opleveren door precies te richten op de ongrijpbare kankerstamcellen die zaadkanker terugvalt, onderzoekers van het Urbana-Champaign-rapport van de Universiteit van Illinois.

De aptameren-single-streng fragmenten van DNA die zich kunnen richten op moleculen zoals grotere antilichamen-leveren niet alleen kankerbestrijdende geneesmiddelen, maar zijn ook zelf giftig voor de stamcellen van kanker, zeiden de onderzoekers.

Onder leiding van Xing Wang, een U. van I. Professor van Bio -engineering en chemie, de onderzoekers gedocumenteerd Hun bevindingen in het dagboek Geavanceerde functionele materialen.

“Dit werk toont een manier om de wortel van leukemie te bereiken,” zei Wang. “Gerichte kankerbehandelingen hebben vaak problemen met toxiciteit of werkzaamheid. Onze aptameren zoeken deze stamcellen specifiek op en doden ze effectief.”

Leukemie en andere bloedkanker zijn moeilijker te richten dan kankers die gelokaliseerde tumoren produceren omdat de kankercellen door het lichaam circuleren en niet chirurgisch worden verwijderd, zei postdoctorale onderzoeker Abhisek Dwivedy, eerste auteur van het papier.

Leukemie heeft een hoge snelheid van terugval vanwege de ontwijkende stamcellen. Hoewel ze een kleine fractie van kankerachtige cellen vormen, hebben leukemie -stamcellen het vermogen om chemotherapie te ontwijken door zich terug te trekken naar het beenmerg, omdat ze markers en eigenschappen delen, zei Dwivedy. De kankercellen kunnen op de loer liggen, soms jarenlang, en later prolifereren en migreren.

“Het is belangrijk in leukemie, lymfoom of andere bloedkanker die we deze stamcellen daadwerkelijk richten en elimineren, omdat ze, zolang er overblijft, terugval en secundaire kankers kunnen veroorzaken,” zei Dwivedy.

De onderzoekers begonnen met het vinden van DNA -aptameren die op zoek zijn naar markers op het oppervlak van acute myeloïde leukemie stamcellen. Ze wilden zich niet alleen richten op de kanker, maar de stamcellen specifiek.

“Een groot ding dat we in deze studie hebben aangetoond, is dat het hebben van twee doelen beter is dan één in termen van selectiviteit,” zei Wang. “Er zijn bekende conjugaten voor antilichamen met een antilichaam voor bloedkanker die zich richten op één marker, maar die marker wordt ook gevonden op veel gezonde cellen. Er is dus veel toxiciteit geassocieerd met antilichaamconjugaten. Maar we hebben twee doelen gebruikt: een combinatie die vaak wordt aangetroffen in leukemie-kankercellen en leukemie-stamcellen. De twee geven samen een zeer specifieke doelwit.”

De onderzoekers combineerden vervolgens hun aptameren met de leukemie-bestrijdende drug daunorubicine. De met medicijnen beladen aptameren dragen het medicijn naar hun doel en geven het medicijn eenmaal in de cel vrij zodat het medicijn kan werken.

“Dit is vooral belangrijk voor medicijnen zoals daunorubicine, omdat het medicijn alleen niet gemakkelijk het celmembraan kan oversteken. Maar aptameren kunnen het meenemen,” zei Dwivedy.

De onderzoekers testten de drugsafleverende aptameren in leukemiecelculturen en in levende muizen met leukemie.

Na 72 uur had alleen de aptameer de kankercellen in kweek met 40%verminderd, wat de toxiciteit van de aptameer voor de kanker aantoonde, melden de onderzoekers. Toen de aptameren het leukemie-bestrijdende medicijn droegen, werden de cellen weggevaagd met een dosis 500 keer kleiner dan de standaarddosis van het medicijn. Bij muizen met leukemie leverde het afleveren van het medicijn via aptameer dezelfde werkzaamheid op bij een dosis die 10 keer kleiner is dan de klinische standaard, waaruit blijkt dat de één-twee punch van de aptameer en het medicijn effectiever is dan alleen.

“Dit was opwindend voor ons, want in kankeronderzoek zien we in vitro niet altijd wat we in het lichaam zien. Toch zagen we uitstekende overlevingskansen en tumorreductie in de muizen die werden behandeld met onze aptameer-drugsconjugaten, op een tiende van de therapeutische dosis, en geen off-target effecten,” zei Wang.

De onderzoekers zeiden dat ze hopen hun reeks drugs-afleverende aptameren uit te breiden door belangrijke markercombinaties voor andere kankers te identificeren en de aptameren te koppelen aan andere medicijnen.

“Elke kankercel heeft een handtekening in zijn oppervlakte -biomarkers. Als we markers kunnen vinden die uniek aanwezig zijn in kankercellen, kunnen we ons ook richten op andere kankertypen. Ook is het naar mijn ervaring veel gemakkelijker om een ​​medicijn te koppelen aan de DNA -moleculen dan eiwitten, zodat de mogelijkheid opent voor het leveren van meer medicijnen op deze manier,” zei Dwivedy.