Een klein ontwikkeld therapeutisch toedieningssysteem lost genetische problemen bij muizen veilig op

Genetisch materiaal in het lichaam inbrengen om ziekten te behandelen die door genmutaties worden veroorzaakt, kan werken, zeggen wetenschappers, maar het is lastig om die materialen veilig op de juiste plaats te krijgen.

Wetenschappers melden vandaag in het tijdschrift Science Advances dat de op lipiden gebaseerde nanodeeltjes die ze ontwikkelden, met twee sets van instructies voor het maken van eiwitten, in dierstudies aantoonden dat ze het potentieel hebben om te functioneren als therapieën voor twee genetische aandoeningen.

In één experiment veroorzaakten de nanodeeltjes die de lading bevatten de productie van het ontbrekende stollingseiwit bij muizen die modellen zijn voor hemofilie. In een andere test verlaagde de lading van de nanodeeltjes het activeringsniveau van een gen dat, wanneer het overactief is, de verwijdering van cholesterol uit de bloedbaan verstoort.

Elk nanodeeltje bevatte een geschikt boodschapper-RNA – moleculen die genetische informatie vertalen naar functionele eiwitten.

“We hebben twee toepassingen gedemonstreerd voor lipide-achtige nanomaterialen die hun lading effectief afleveren, op de juiste manier biologisch worden afgebroken en goed worden verdragen”, zegt Yizhou Dong, senior auteur van de studie en universitair hoofddocent farmacie en farmacologie aan de Ohio State University.

“Met dit werk hebben we mogelijke bijwerkingen en toxiciteit verminderd en het therapeutische venster verbreed. Dit geeft ons vertrouwen om studies in grotere diermodellen en toekomstige klinische onderzoeken voort te zetten.”

Dit werk bouwt voort op een verzameling lipide-achtige bolvormige verbindingen die Dong en collega’s eerder hadden ontwikkeld om boodschapper-RNA af te leveren. Deze reeks deeltjes is ontworpen om aandoeningen aan te pakken waarbij genen zijn betrokken die in de lever tot expressie worden gebracht.

Het team experimenteerde met verschillende structurele veranderingen aan die deeltjes, door er effectief “staarten” van verschillende soorten moleculen aan toe te voegen, voordat ze landden op de structuur die de materialen het meest stabiel maakte. De minuscule verbindingen hebben een groot werk te doen: op reis gaan door de bloedbaan, moleculen naar de doellocatie vervoeren, de ideale concentratie van boodschapper-RNA-lading op precies het juiste moment vrijgeven en veilig afbreken.

De tests bij muizen suggereerden dat deze deeltjes precies dat konden doen.

De onderzoekers injecteerden nanodeeltjes met boodschapper-RNA met de instructies om een ​​eiwit genaamd menselijke factor VIII te produceren in de bloedbaan van normale muizen en muismodellen voor hemofilie. Een tekort aan dit eiwit, waardoor het bloed kan stollen, veroorzaakt de bloedingsstoornis. Binnen 12 uur produceerden de deficiënte muizen genoeg menselijke factor VIII om 90 procent van de normale activiteit te bereiken. Een controle van de organen van zowel eiwitarme muizen als normale muizen toonde aan dat de behandeling geen orgaanschade veroorzaakte.

“Het kan nuttig zijn om dit te zien als een eiwitvervangende therapie”, zei Dong.

In het tweede experiment werden nanomaterialen geladen met twee soorten instructies: boodschapper-RNA met de genetische code voor een DNA-base-editor en een gids-RNA om ervoor te zorgen dat de bewerkingen plaatsvonden in een specifiek gen in de lever genaamd PCSK9. Van tientallen mutaties die de activiteit van dit gen verhogen, is bekend dat ze een hoog cholesterolgehalte veroorzaken door de klaring van cholesterol uit de bloedbaan te verminderen.

Analyses toonden aan dat de behandeling resulteerde in de beoogde mutatie van ongeveer 60 procent van de doelbasenparen in het PCSK9-gen, en stelden vast dat slechts een lage dosis nodig was om een ​​hoog bewerkingseffect te produceren.

Dong noemde academische en industriële partners voor hun hulp bij het bevorderen van dit werk. Co-corresponderende auteurs zijn onder meer Denise Sabatino van het Children’s Hospital in Philadelphia en Delai Chen van het in Boston gevestigde Beam Therapeutics, die expertise leverden in respectievelijk hemofilie en het bewerken van DNA-basen.

Dong en eerste auteur Xinfu Zhang zijn uitvinders van door Ohio State ingediende octrooiaanvragen met betrekking tot de lipide-achtige nanodeeltjes. Deze technologie is goedgekeurd voor verdere klinische ontwikkeling.