Een klein wapen tegen kanker: deeltjes van nanoformaat veroorzaken zelfvernietiging van tumorcellen

Een nieuwe draai aan een tientallen jaren oude antikankerstrategie heeft krachtige effecten laten zien tegen meerdere soorten kanker in een preklinische studie van onderzoekers van de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania. De experimentele aanpak, waarbij kleine capsules worden gebruikt die kleine extracellulaire blaasjes (sEV’s) worden genoemd, zou een innovatief nieuw type immunotherapiebehandeling kunnen bieden en staat klaar om te evolueren naar meer geavanceerde ontwikkeling en testen.

Het werk is gepubliceerd in het journaal Wetenschappelijke vooruitgang.

De onderzoekers beschrijven hoe ze sEV’s, die in het laboratorium uit menselijke cellen zijn ontwikkeld, gebruikten om zich te richten op een celoppervlakreceptor genaamd DR5 (doodreceptor 5) die veel tumorcellen hebben. Indien geactiveerd, kan DR5 de dood van deze cellen veroorzaken door een zelfvernietigingsproces dat apoptose wordt genoemd.

Onderzoekers proberen al meer dan twintig jaar succesvolle, op DR5 gerichte kankerbehandelingen te ontwikkelen. De nieuwe aanpak, waarbij gebruik werd gemaakt van speciaal ontworpen sEV’s om zich op DR5 te richten, presteerde beter dan op DR5 gerichte antilichamen, die als een toonaangevende strategie voor DR5-targeting worden beschouwd. De sEV’s waren efficiënte moordenaars van meerdere kankerceltypen in laboratoriumtests en blokkeerden de tumorgroei in muismodellen, waardoor een veel langere overleving mogelijk werd gemaakt dan op DR5 gerichte antilichamen.

“Deze nieuwe strategie heeft een aantal voordelen vergeleken met eerdere DR5-targetingstrategieën en andere immuuntherapieën tegen kanker, en na deze bemoedigende preklinische resultaten ontwikkelen we deze verder voor klinische onderzoeken bij mensen”, zegt senior auteur Xiaowei “George” Xu, MD. , Ph.D., hoogleraar pathologie en laboratoriumgeneeskunde, en lid van het Tara Miller Melanoma Center in het Abramson Cancer Center van Penn Medicine.

“We hebben gezien dat veel patiënten hebben geprofiteerd van de vooruitgang op het gebied van kankerimmunotherapie, maar weten dat er nog meer moet worden gedaan. Dit is onze motivatie voor het zoeken naar nieuwe strategieën voor cellulaire therapieën, vooral bij solide tumorkankers, zoals melanoom, waar de huidige immuuntherapieën alleen werken. voor ongeveer de helft van de patiënten.”

Een betere manier om DR5 te targeten

De DR5-doodreceptor lijkt te zijn geëvolueerd, althans gedeeltelijk, om cellen te vernietigen die kwaadaardig en beschadigd zijn. Hoewel DR5 een aantrekkelijk doelwit leek voor kankerbehandelingen, zijn de tot nu toe ontwikkelde behandelingen niet succesvol geweest in het beheersen van de tumorgroei. Xu en zijn team gebruikten extracellulaire blaasjes om zich op DR5 te richten, omdat deze capsules van nanoformaat – ongeveer een miljoen keer kleiner dan een T-cel – op natuurlijke wijze door vrijwel alle cellen worden geproduceerd en uitgescheiden. Extracellulaire blaasjes dragen moleculen die berichten kunnen overbrengen naar omliggende cellen.

Voor deze toepassing gebruikte het team sEV’s gemaakt door natural killer (NK) cellen, een type immuuncel die vaak een kankerbestrijdende rol speelt. Van NK afgeleide sEV’s zijn goed in het infiltreren van tumoren en bevatten doorgaans moleculen die giftig zijn voor tumorcellen. Xu en zijn team hebben de NK-sEV’s zo ontworpen dat ze een antilichaamfragment hebben dat sterk bindt aan DR5 en deze activeert.

In laboratoriumschaalexperimenten bewegen de sEV’s zich specifiek naar en binden zich aan DR5 en doden snel kankerceltypen die een hoge mate van DR5-expressie hebben, waaronder melanoom-, lever- en eierstokkankercellen. In experimenten met muismodellen van melanoom-, borst- en leverkanker onderdrukten de sEV’s de tumorgroei en verlengde de overleving sterk.

Omkering van tumor-immuunsuppressie

Xu en zijn team merkten in hun experimenten op dat de sEV’s andere antitumorale klappen uitdeelden: ze vielen andere cellen aan die DR5 tot expressie brengen, genaamd kankergeassocieerde fibroblasten en van myeloïde afgeleide suppressorcellen, die tumoren gebruiken om een ​​immuunonderdrukkende omgeving om zich heen te creëren.

De sEV’s stimuleerden ook T-cellen, wat een nieuwe impuls gaf aan de activering van het antikankerimmuunsysteem. Over het geheel genomen suggereert het schijnbare vermogen van sEV’s om de immunosuppressieve omgeving te verstoren dat ze zouden kunnen slagen in solide tumoren, waar de vijandige micro-omgeving van de tumor een uitdaging is gebleken voor veel vormen van immunotherapie.

Xu merkte op dat sEV’s relatief eenvoudig kunnen worden vervaardigd en opgeslagen, waardoor ze een potentiële ‘kant-en-klare’ therapie kunnen worden die aan elke patiënt kan worden gegeven en waarvoor niet bij elke patiënt cellen hoeven te worden opgehaald, zoals het geval is bij andere gepersonaliseerde cellulaire therapieën. .

Vervolgens is het team van plan het productieproces te verfijnen om de productie voor sEV’s van klinische kwaliteit te schalen en veiligheidsstudies uit te voeren ter voorbereiding op klinische proeven op mensen.