Drie chemici zijn pioniers van ‘klikchemie’ en ‘bioorthogonale chemie’
Door Lego-achtige chemicaliën op te nemen in suikers op het celoppervlak, kunnen wetenschappers op groen gloeiende of andere moleculen klikken om specifieke cellen te volgen. Hier worden grote oppervlakte-eiwitten met ketens van suikers (afgebeeld, geel) getoond aan de buitenkant van een kankercel.
Een toolkit voor het in elkaar klikken van moleculen zoals Lego-bouwstenen heeft de prijs gewonnen Nobelprijs voor scheikunde 2022.
Chemici Carolyn Bertozzi van Stanford University, Morten Meldal van de Universiteit van Kopenhagen en Barry Sharpless van het Scripps Research Institute in La Jolla, Californië, zullen de prijs voor de ontwikkeling van klikchemie en bioorthogonale chemie gelijkelijk verdelen, kondigde de Koninklijke Zweedse Academie van Wetenschappen in oktober aan 5 tijdens een persconferentie in Stockholm. Met deze tools kunnen wetenschappers gemakkelijk complexe moleculen construeren in het laboratorium en in levende organismen.
“Het mooie van deze ontdekking is dat het voor bijna alles kan worden gebruikt”, zegt Olof Ramström, chemicus aan de Universiteit van Massachusetts Lowell en lid van het Nobelcomité voor scheikunde. Toepassingen zijn onder meer het bouwen van medicijnmoleculen, polymeren, nieuwe materialen en het volgen van biomoleculen tussen cellen.
“We bevinden ons al op het topje van de ijsberg wat betreft toepassingen”, zegt Angela Wilson, voorzitter van de American Chemical Society. “Ik denk dat deze chemie op zoveel gebieden een revolutie teweeg zal brengen in de geneeskunde.”
Ongeveer 20 jaar geleden introduceerde Sharpless “klikchemie” – een manier om eenvoudig en snel twee verbindingen te verbinden met behulp van bepaalde connectormoleculen. Maar het vinden van deze Lego-achtige verbindingsmoleculen die in een chemische reactie aan elkaar kunnen binden, was niet eenvoudig. Sharpless en Meldal werkten onafhankelijk van elkaar en vonden een oplossing.
Door een vleugje koper toe te voegen aan een mengsel dat twee andere kleine moleculen bevat – een azide en een alkyn genaamd – konden de wetenschappers de twee moleculen snel samenvoegen tot een ringvormige chemische stof. Zonder het koper zouden de moleculen zich uiteindelijk combineren, maar traag, zei Ramström.
De reactie “kreeg al snel enorme belangstelling in de chemie en aanverwante gebieden”, voegde hij eraan toe. Hoewel wetenschappers later een handvol andere moleculen zouden ontdekken die op dezelfde manier in elkaar zouden kunnen klikken, wordt die eerste reactie beschouwd als het ‘kroonjuweel van klikreacties’.
Maar terwijl het katalyseren van reacties met koper prima kan werken in een glazen beker, kan het metaal levende cellen beschadigen. Bertozzi ontdekte een manier om kopervrije klikchemie uit te voeren, zodat wetenschappers nu chemische reacties in organismen kunnen ontwerpen zonder hun normale cellulaire functies te verpesten.
Bertozzi misleidde cellen om een chemische klik op te nemen in suikers die het celoppervlak versieren. Wanneer wetenschappers deze cellen blootstellen aan een andere klikstof, een type alkyn, kunnen de twee samenklikken, net als de moleculen in de reacties van Sharpless en Meldal. Door het alkyn te koppelen aan groen oplichtende moleculen, kunnen wetenschappers de oppervlakken van cellen verlichten.
“Stel je voor dat je glanzende moleculen aan biomoleculen in een levende cel zou kunnen hechten. Dan zou je ze in een microscoop kunnen volgen en zien waar ze zijn en hoe ze bewegen. Dit is wat Carolyn Bertozzi deed,” zei Johan Åqvist, een theoretisch chemicus aan de Universiteit van Uppsala in Zweden en voorzitter van het Nobelcomité voor scheikunde.
Bertozzi’s specialiteit is het bestuderen van suikermoleculen, die “ongelooflijk moeilijk zijn om mee te werken”, zegt Leslie Vosshall, een neurowetenschapper aan de Rockefeller University in New York City, die de vice-president en chief scientific officer is van het Howard Hughes Medical Institute. Er zijn eenvoudige methoden om naar DNA, RNA en eiwitten te kijken, maar niet zozeer naar suikers, zegt ze. “Suikers zijn de donkere materie van de cel.”
Door zich te richten op specifieke suikers op celoppervlakken, kunnen wetenschappers nieuwe behandelingen ontwikkelen. Bertozzi en haar collega’s waren bijvoorbeeld in staat suikers te targeten en te deactiveren die tumorcellen hielpen zich te verbergen voor T-cellen in het lichaam (SN: 3/21/17).
Bertozzi, een HHMI-onderzoeker, is de 59e vrouw die een Nobelprijs wint sinds 1901, en slechts de achtste die een prijs in de chemie krijgt. In 2020 waren Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna de laatste vrouwen die de Nobelprijs voor scheikunde wonnen voor hun werk aan de tool voor het bewerken van genen die bekend staat als CRISPR (SN: 7-10-20).
“Carolyn is… een van de verbazingwekkend weinige vrouwen in de chemische biologie”, zegt Vosshall. “Haar lab is een generatieve plek geweest die vrouwelijke scheikundigen heeft geïnspireerd en de wereld in heeft gestuurd.”
Toen Bertozzi rond 03.00 uur Pacific Time werd gewekt door het nieuws, zei hij: ‘Ik ben absoluut verbijsterd. Ik zit hier en kan bijna niet ademen.” Het telefoontje midden in de nacht een schok noemen is een understatement, voegde ze eraan toe. “Ik ben er nog steeds niet helemaal zeker van dat het echt is, maar het wordt met de minuut realistischer.”
Bertozzi, Meldal en Sharpless zullen de prijs delen – 10 miljoen Zweedse kronen, ongeveer $ 917.000. De prijs is de tweede Nobelprijs voor Sharpless, die de prijs in 2001 deelde voor zijn werk aan het ontwikkelen van katalysatoren voor oxidatiereacties.
