Een nieuwe strategie ontwikkelen om selectief therapieën aan de hersenen toe te dienen

Het Innovation Center van NanoMedicine in Japan heeft aangekondigd dat in samenwerking met de afdeling Bioengineering, Graduate School of Engineering, University of Tokyo een nieuwe strategie is ontdekt om specifiek op de hersenen te richten. De details zijn gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Science uitgegeven op 23 juli.

De behandeling van neurologische aandoeningen wordt ernstig belemmerd door de slechte toediening van therapieën aan de hersenen als gevolg van de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière (BBB), een zeer ondoordringbare cellulaire barrière die voornamelijk wordt gevormd door de gespecialiseerde endotheelcellen langs de microvasculatuur van de hersenen. Op nanotechnologie gebaseerde strategieën hebben een bescheiden succes behaald bij het toedienen van therapeutica aan de hersenen door ze te laden op nanomachines versierd met liganden die binden aan eiwitten die geassocieerd zijn met de BBB. Dergelijke targetingstrategieën hebben echter inherente hersenspecificiteitsbeperkingen, aangezien de doeleiwitten ook significant tot expressie komen in perifere organen, wat leidt tot een verhoogde accumulatie van nanomachines in bijvoorbeeld de long en het hart. Daarom wordt de klinische vertaling van de huidige strategieën belemmerd door nadelige perifere bijwerkingen en verminderde effectieve therapeutische doses die de hersenen bereiken. Daarom moeten er nieuwe strategieën worden ontwikkeld die gebruikmaken van alternatieve kenmerken van de BBB om de “off-target” accumulatie van nanomachines te overwinnen.

De groep van prof. Kataoka heeft een eenvoudige, maar contra-intuïtieve strategie ontwikkeld die het probleem van therapielevering aan de hersenen, dat wil zeggen de hoge ondoordringbaarheid van endotheelcellen van de hersenen, in de oplossing verandert om specifieke hersentargeting van nanomachines te bereiken met minimale accumulatie toename in perifere organen.

De hoge ondoordringbaarheid van endotheelcellen van de hersenen is grotendeels te danken aan een duidelijk verlaagd niveau van endocytose in vergelijking met perifere endotheelcellen. Dit kenmerk kan daarom worden benut om te bevorderen dat vrije, niet-geconjugeerde moleculaire labels selectief worden vastgehouden op het oppervlak van endotheelcellen van de hersenen terwijl ze snel worden verwijderd (endocytose) van het oppervlak van endotheelcellen van andere organen in het lichaam. Op deze manier worden nanomachines die in staat zijn om de weergegeven moleculaire labels efficiënt te herkennen, specifiek gericht op de hersenen met minimale targeting op andere organen.

De haalbaarheid van een dergelijke aanpak is aangetoond door het gebruik van biotine-bevattende antilichamen tegen het eiwit Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule (PECAM) -1, dat tot expressie komt in het vaatstelsel van de meeste organen. De auteurs toonden aan dat als nanomachines versierd met het eiwit avidine (dat in staat is zeer sterk te binden aan biotine) korte tijd na injectie van biotine-PECAM-1-antilichamen in muizen worden geïnjecteerd, de nanomachines zich bij voorkeur ophopen in de long, met accumulatie ook gezien in de hersenen, het hart en de alvleesklier. Als het tijdsinterval tussen injectie van antilichaam en nanomachine echter wordt vergroot om verwijdering van het antilichaam van het oppervlak van perifere endotheelcellen mogelijk te maken, neemt het vermogen van de nanomachines om zich op te hopen in de longen, het hart en de pancreas gestaag af, terwijl de accumulatie in de hersenen blijft constant. Vandaar dat na een tijdsinterval van acht uur de nanomachines alleen op de hersenen waren gericht, zonder toename van accumulatie in enig perifeer orgaan.

Deze nieuwe tweestaps targetingstrategie effent daarom de weg om de beperking van perifere ‘off-target’ accumulatie van nanomachine te overwinnen, waardoor de klinische vertaling van op nanomachine gebaseerde therapieën wordt vergroot.