Een polymere pakketovereenkomst: diagnose en behandelen van borstkanker met een enkel nanodeeltjescomplex

De drugspijplijn – het proces waardoor een potentieel nieuw medicijn wordt ontdekt, getest, goedgekeurd en op de markt gebracht – is een notoir lang en moeizaam proces, en zelfs de meest veelbelovende medicijnen kunnen wegkwijnen of sterven op de weg naar de kliniek.

Veel medicijnen, met name die welke worden gebruikt bij kanker en andere complexe ziekten, kunnen een hoge toxiciteit vertonen of kunnen slecht oplossen, het vermogen van het lichaam beperken om het naar zijn bestemd locatie te dragen en de veiligheid en therapeutische effectiviteit van de medicijnen te beperken. Een kritieke strategie om de toxische bijwerkingen van een medicijn te beperken, is dat het alleen zijn pathogene doelwit en niets anders bereikt.

Een groep onderzoekers van het laboratorium van Larry Marnett, de Mary Geddes Stahlman Professor of Cancer Research, koppelde een nauwkeurig gericht beeldvormingsmiddel aan een middel tegen kanker en ontdekte dat ze specifiek kankercellen konden aanvallen en geen normale cellen daarmee.

Hun werk werd uitgevoerd in samenwerking met de faculteitsleden van de School of Engineering Craig Duvall en Rebecca Cook, en was gepubliceerd in Moleculaire farmaceutica.

De beeldvormende agent is gemaakt door Jashim Uddin, onderzoeksprofessor van het onderzoek van Biochemistry en Marnett Lab-lid, en is ontworpen om zich te richten op het enzym cyclooxygenase-2.

COX-2 voert een belangrijke stap uit bij de productie van een chemische stof die vrijkomt tijdens ontstekingen, wordt sterk opgereguleerd in ontstoken weefsels, speelt een cruciale rol in tumorigenese en is bekend dat het colocaliseert met reactieve zuurstofsoorten in pathologische cellen en weefsels. Het beeldvormingsmiddel is ontworpen om clinici te helpen colorectale adenomen te detecteren, die momenteel worden onderdetecteerd door het standaard diagnostische hulpmiddel: colonoscopieën.

“Tegenwoordig vereist de oproep voor gepersonaliseerde geneeskunde een nieuwe nanoplatform voor de gelijktijdige levering van zowel beeldvorming als therapeutische middelen aan preneoplastische of neoplastische weefsels om niet alleen voor of na te worden uitgevoerd, maar ook tijdens een behandelingsprocedure,” zei Uddin. Dergelijke combinaties van therapeutische en diagnostische middelen worden theranostiek genoemd.

In hun recente vooruitgang veronderstelden Uddin en het Marnett Lab dat, als ze, als ze een COX-2-gericht optisch beeldvormingsmiddel konden combineren met een cytotoxische COX-2-remmer, ze mogelijk tegelijkertijd een tumor kunnen visualiseren als aanvallen.

Uddin gesynthetiseerde en verpakt het beeldvormingsmiddel fluorocoxib q met de COX-2-remmer chemocoxib A in polymere nanodeeltjescapsules die zijn ontworpen om te demonteren bij het bereiken van hun doel; In deze studie was het doelwit borstkankercellen, die werden verrijkt met reactieve zuurstofspecies en COX-2. Eenmaal vrijgegeven, kon de CA de cellen aanvallen en de FQ zou de kankercellen kunnen visualiseren, zowel in cellen als levende dieren.

“Deze strategie stelde ons in staat om een ​​beperking in het veld te overwinnen: kiezen tussen het bereiken van een hogere specificiteit of het mogelijk maken van realtime monitoring.”

In hun artikel beschreven Uddin en collega’s drie primaire bevindingen:

1. Selectieve cytotoxiciteit ten opzichte van kankercellen: FQ-CA-NP’s verminderden de levensvatbaarheid van borstkankercellen maar spaarde primaire menselijke borstepitheelcellen, wat aangeeft dat de FQ-CA-NP’s kanker-selectieve therapeutische effecten hadden.
2. Reactieve zuurstofspecies-geactiveerde tumor-targeting en fluorescentie: bij muizen hebben intraveneuze FQ-CA-NP’s hun lading vrijgegeven wanneer geactiveerd door de ROS aanwezig in de tumor micro-omgeving, waardoor de fluorescentie-geleide visualisatie van de levering van het medicijn mogelijk is.
3. Verbeterde geneesmiddelenretentie bij tumoren en therapeutische werkzaamheid: bioanalytische testen en celkleuring bevestigden dat tumoren het medicijn met hogere snelheden behielden dan normale cellen en dat tumorgroei werd geremd dankzij COX-2, het valideren van de therapeutische effecten van FQ-CA-NP’s.

In de toekomst richten Uddin en het Marnett Lab zich op het bevorderen van gerichte kankertherapieën met behulp van hun geneesmiddel -beeldvormige conjugaat – of variaties ervan.

“We zijn met name geïnteresseerd in het valideren van die tumorspecifieke afgifte door zich te richten op de ROS-rijke omgeving van tumoren in verschillende kankers,” zei Uddin. “We zijn ook geïnteresseerd in het uitbreiden van veiligheidsstudies voor onze NP -complexen en het onderzoeken van potentiële synergie tussen hen en andere chemotherapeutische geneesmiddelen, zoals checkpoint -remmers.”

Dit onderzoek is de weg vrijgemaakt naar de ontwikkeling van een modulair nanomedicineplatform dat de precisie-oncologie opnieuw zou kunnen definiëren door gerichte levering, realtime monitoring en multimodale therapie samen te voegen.

“Dit werk legt de basis voor ind-sabrikele studies, die we in de komende twee tot drie jaar hopen te voltooien,” zei Uddin. Nieuwe onderzoek naar onderzoek is de eerste stap in de richting van klinische studies waarbij patiënten betrokken zijn. “We zijn erg enthousiast over het vooruitzicht om dit theranostische hulpmiddel naar de kliniek te brengen.”