Genezende adem: onderzoekers verbeteren inhaleerbare mRNA-therapie drastisch

Een onderzoeksteam onder leiding van Georgia Tech Professor Phil Santangelo heeft een verbeterde mRNA-behandeling ontwikkeld die is ontworpen om te worden gebruikt in een gewone vernevelaar voor een efficiëntere inhaleerbare toediening van het geneesmiddel.

Messenger-RNA, of mRNA, is de afgelopen jaren gebruikt om miljoenen mensen te immuniseren, waardoor de wereld uit een pandemie kwam en onderzoekers in staat werden gesteld andere therapeutische doelen voor deze flexibele, effectieve medicijnen te overwegen.

Een van de meest waarschijnlijke doelwitten voor toekomstige mRNA-therapieën zijn de longen, gezien het grote aantal longziekten, zoals het coronavirus, griep, astma, cystische fibrose en andere.

Nu heeft een team van multidisciplinaire onderzoekers van vijf universiteiten, geleid door onderzoekers van de Georgia Tech-faculteit, een mogelijk pad naar die toekomst uitgestippeld. In een studie gepubliceerd op 28 november in het tijdschrift Natuur materialenbeschrijven ze formuleringen van polymere nanodeeltjes die speciaal zijn ontworpen voor inhaleerbare mRNA-afgifte, via een gebruiksvriendelijke vernevelaar.

“Nanodeeltjes gemaakt van polymeren hebben specifieke sterke punten, en de long is toevallig een plaats waar ze heel goed kunnen worden afgeleverd”, zegt Phil Santangelo, professor aan de Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering aan Georgia Tech en Emory University.

In eerder werk heeft het laboratorium van Santangelo ook mRNA-payloads ontwikkeld die worden getransporteerd door lipide-nanodeeltjes. Maar polymere nanodeeltjes die zijn ontworpen om medicijnen naar hun bestemming te brengen, hebben een hogere laadcapaciteit en zijn compatibel met veel verbindingen.

“In de longen zijn ze gewoon ronduit beter,” voegde Santangelo eraan toe. “En we kunnen ze gebruiken met een breder scala aan vernevelaars. Dat is misschien niet zo belangrijk voor het testen bij knaagdieren, maar het is wanneer je het hebt over het in een persoon krijgen.”

Het bezorgen van de goederen

Polymeren zijn grote moleculen die bestaan ​​uit kleine, zich herhalende moleculaire bouwstenen die monomeren worden genoemd. Voor deze studie concentreerden de onderzoekers zich op synthetische, biologisch afbreekbare polymeren die poly (beta-amino-ester) s of PBAE’s worden genoemd. In een baanbrekende studie die vorig jaar werd gepubliceerd, demonstreerde het team van Santangelo de kracht van PBAE-formuleringen bij het afleveren van mRNA dat het CRISPR Cas13a-eiwit in longweefsel tot expressie kan brengen, waar het effectief was in het stoppen van SARS-CoV-2 (coronavirus).

In het nieuwste werk gebruikten de onderzoekers een proces genaamd combinatorische synthese – een methode voor het bereiden van grote aantallen chemische verbindingen – om 166 verschillende PBAE-formuleringen te screenen. Een daarvan, P76, kwam naar voren als de beste kandidaat voor eiwitexpressie, dat wil zeggen, het efficiënt afleveren van de therapeutische goederen in de longen van dieren, van muizen tot niet-menselijke primaten, waardoor P76-soorten agnostisch zijn.

Blijkt dat het polymeer ook compatibel is met een variëteit en combinatie van ladingen, wat meestal niet het geval is bij de levering van RNA’s. Maar P76 heeft zijn vermogen aangetoond om ongelijksoortige RNA’s te transporteren. Het polymeer is dus niet alleen soort-agnostisch, maar ook grotendeels vracht-agnostisch.

Met behulp van P76 konden de onderzoekers mRNA effectief inkapselen samen met crRNA, een gidsstreng die in feite het Cas13a-eiwit vertelt op wie het zich moet richten. De sleutel om het allemaal zo goed te laten werken, was het opnemen van organische verbindingen, thiolen genaamd, in de mix (waardoor een PBAE in een PBATE veranderde), “drastisch de bruikbaarheid van het polymeer voor elke op CRISPR gebaseerde therapeutische kandidaat verhogend”, schreven de auteurs van het onderzoek. .

“Met dit nieuwe polymeer krijgen we, vergeleken met het oude van ons vorige werk, een veel betere eiwitexpressie”, zei Santangelo. “We kunnen de dosering zelfs met een factor vier of 400% verlagen en dezelfde therapeutische effectiviteit hebben. Dat is aanzienlijk. Het is een opvallende verbetering.”

Het laboratorium van Santangelo werkte samen met twee Georgia Tech-faculteitsleden van de School of Chemistry and Biochemistry, professor MG Finn en universitair hoofddocent James Gumbart, die ook lid is van de School of Physics. De Universiteit van Georgia, de Universiteit van Louisiana-Lafayette en de Mississippi State University maakten ook deel uit van het onderzoek, waarbij meer dan 25 auteurs betrokken waren.

Hun werk binnen Natuur materialen werd gepubliceerd na een ander op vernevelaars gebaseerd onderzoek van het Santangelo-team dat in het tijdschrift werd gepubliceerd Geavanceerde wetenschap. Dat werk beschrijft de ontwikkeling van een efficiënter, inhaleerbaar mRNA-medicijn om luchtweginfecties zoals het coronavirus te voorkomen.

In beide artikelen demonstreerden de onderzoekers het nut van polymere formuleringen voor het afleveren van de krachtige lading in de longen.

“Met deze studies wilden we mensen bewust maken van nieuwe versies van een klasse moleculen die veel voordelen hebben ten opzichte van de oude,” zei Santangelo. “En de realiteit is, denk ik, voor de verneveling en levering aan de longen, ze hebben grote voordelen. Deze polymeren zijn heel logisch.”

En mogelijk ook veel centen, aangezien de wereldwijde markt voor mRNA-therapie naar verwachting in 2028 meer dan $ 26 miljard zal bedragen.