Met suiker gecoate nanotherapie verbetert de overleving van de neuron drastisch in het model van Alzheimer

Wetenschappers van de Northwestern University hebben een nieuwe aanpak ontwikkeld die direct de progressie van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en amyotrofe laterale sclerose (ALS) bestrijdt.

In deze verwoestende ziekten vouwen en klonten eiwitten samen rond hersencellen, wat uiteindelijk leidt tot celdood. De innovatieve nieuwe behandeling loopt effectief van de eiwitten vast voordat ze kunnen aggregeren in de toxische structuren die in staat zijn om neuronen te penetreren. De gevangen eiwitten degraderen vervolgens onschadelijk in het lichaam.

De strategie “opruimen” verhoogde de overleving van lab-gekweekte menselijke neuronen aanzienlijk onder stress door ziekteverwekkende eiwitten.

De studie, “supramoleculaire copolymerisatie van glycopeptide -amfififielen en amyloïde peptiden verbetert de overleving van de neuron”, werd gepubliceerd in de Journal of the American Chemical Society.

“Onze studie benadrukt het opwindende potentieel van moleculair ontwikkelde nanomaterialen om de grondoorzaken van neurodegeneratieve ziekten aan te pakken,” zei Samuel I. Stupp van Northwestern, de senior auteur van de studie. “In veel van deze ziekten verliezen eiwitten hun functionele gevouwen structuur en geaggregeerd om destructieve vezels te maken die neuronen binnenkomen en zeer giftig voor hen zijn.

“Door de verkeerd gevouwen eiwitten van te maken, remt onze behandeling de vorming van die vezels in een vroeg stadium. Vroege stads worden korte amyloïde vezels, die neuronen penetreren, als de meest toxische structuren beschouwd. Met verder werk denken we dat dit de progressie van de ziekte aanzienlijk zou kunnen vertragen.”

Een pionier in regeneratieve geneeskunde, Stupp is de Board of Trustees hoogleraar materiaalwetenschappen en engineering, chemie, geneeskunde en biomedische engineering in Northwestern, waar hij afspraken heeft aan de McCormick School of Engineering, Weinberg College of Arts and Sciences en Feinberg School of Medicine. Hij is ook de oprichter van het Centre for Regenerative Nanomedicine (CRN). Zijun Gao, een Ph.D. Kandidaat in het laboratorium van Stupp, is de eerste auteur van de krant.

De Stupp -groep leidde de ontwikkeling en karakterisering van de nieuwe therapeutische materialen. Co-correspondende auteur Zaida Alvarez-een onderzoeker bij het Instituut voor bio-engineering van Catalonië (IBEC) in Spanje, voormalig postdoctorale fellow in het laboratorium van Best en de huidige bezoekende geleerde bij CRN-geleide testen van de therapieën in menselijke neuronen.

Een met suiker beklede oplossing

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie kunnen maar liefst 50 miljoen mensen wereldwijd een neurodegeneratieve aandoening hebben. De meeste van deze ziekten worden gekenmerkt door de accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten in de hersenen, wat leidt tot het progressieve verlies van neuronen. Hoewel de huidige behandelingen beperkte verlichting bieden, blijft er een ernstige behoefte aan nieuwe therapieën over.

Om deze uitdaging aan te gaan, wendden de onderzoekers zich tot een klasse van peptide -amfifielen, ontwikkeld door het Stupp -laboratorium, die gemodificeerde ketens van aminozuren bevatten. Peptide-amfifielen worden al gebruikt in bekende geneesmiddelen, waaronder semaglutide of ozempic.

In feite, de noordwestelijke onderzoekers ontwikkelde een soortgelijk molecuul in 2012 Dat stimuleerde de insulineproductie.

“Het voordeel van op peptide gebaseerde medicijnen is dat ze afbreken tot voedingsstoffen,” zei Best. “De moleculen in dit nieuwe therapeutische concept breken af ​​in onschadelijke lipiden, aminozuren en suikers. Dat betekent dat er minder negatieve bijwerkingen zijn.”

In de loop der jaren heeft de onderzoeksgroep van Best Pep veel op peptide gebaseerde materialen ontworpen voor verschillende therapeutische doeleinden. Om een ​​peptide -amfifiel te ontwikkelen om neurodegeneratieve ziekten te behandelen, voegde zijn team een ​​extra ingrediënt toe: een natuurlijke suiker genaamd Trehalose.

“Trehalose komt van nature voor in planten, schimmels en insecten,” zei Gao. “Het beschermt hen tegen veranderende temperaturen, vooral uitdroging en bevriezing. Anderen hebben ontdekt dat trehalose veel biologische macromoleculen kan beschermen, waaronder eiwitten. Dus we wilden zien of we het konden gebruiken om verkeerd gevouwen eiwitten te stabiliseren.”

Instabiliteit is de sleutel

Wanneer toegevoegd aan water, waren de peptide-amfifielen zelf geassembleerd in nanovezels gecoat met trehalose. Verrassend genoeg destabiliseerde de trehalose de nanovezels. Hoewel het contra -intuïtief lijkt, vertoonde deze verminderde stabiliteit een gunstig effect.

Op zichzelf zijn de nanovezels sterk en goed geordend-en resistent tegen het herschikken van hun structuur. Dat maakt het moeilijker voor andere moleculen, zoals verkeerd gevouwen eiwitten, om te integreren in de vezels. Minder stabiele vezels werden daarentegen dynamischer – en vaker te vinden en te interageren met giftige eiwitten.

“Onstabiele assemblages van moleculen zijn zeer reactief,” zei Stupp. “Ze willen communiceren en binden aan andere moleculen. Als de nanovezels stabiel waren, zouden ze graag alles om hen heen negeren.”

Op zoek naar stabiliteit, bonden de nanovezels zich aan amyloïde-beta-eiwitten, een belangrijke boosdoener die betrokken is bij de ziekte van Alzheimer. Maar de nanovezels hielden niet alleen de amyloïde-beta-eiwitten tegen om samen te klonteren. De nanovezels namen de eiwitten volledig op in hun eigen vezelachtige structuren – die ze permanent in stabiele filamenten vangen.

“Dan is het niet langer een peptide amfiphile vezel meer,” zei Best. “Maar een nieuwe hybride structuur die zowel de peptide-amfifiel als het amyloïde-beta-eiwit omvat. Dat betekent dat de vervelende amyloïde-beta-eiwitten, die amyloïde vezels zouden hebben gevormd, gevangen zitten. Ze kunnen niet langer de neuronen binnendringen en doden.

“Dit is een nieuw mechanisme om de progressie van neurodegeneratieve ziekten aan te pakken, zoals Alzheimer, in een eerder stadium. Huidige therapieën vertrouwen op de productie van antilichamen voor goed gevormde amyloïde vezels.”

Verbetering van de overleving van neuron

Om het therapeutische potentieel van de nieuwe benadering te beoordelen, voerden de wetenschappers laboratoriumtests uit met behulp van menselijke neuronen afgeleid van stamcellen. De resultaten toonden aan dat de met trehalose gecoate nanovezels de overleving van zowel motorische als corticale neuronen aanzienlijk verbeterden bij blootstelling aan het toxische amyloïde-beta-eiwit.

Stupp zegt dat de nieuwe benadering van het gebruik van onstabiele nanovezels om eiwitten te vangen een veelbelovende weg biedt voor het ontwikkelen van nieuwe en effectieve therapieën voor Alzheimer, ALS en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Net als kankerbehandelingen combineren meerdere therapieën, zoals chemotherapie en chirurgie of hormoontherapie en bestraling – zei Stupp dat de nanotherapie het meest effectief kan zijn in combinatie met andere behandelingen.

“Onze therapie kan het beste werken bij het richten van ziekten in een eerder stadium – voordat geaggregeerde eiwitten cellen komen,” zei Stupp. “Maar het is een uitdaging om deze ziekten in een vroeg stadium te diagnosticeren. Dus het kan worden gecombineerd met therapieën die zich richten op de symptomen van de ziekte op de later stadium. Dan kan het een dubbele whammy zijn.”