Gigantische nanomachine helpt het immuunsysteem

Cellen die zijn geïnfecteerd door een virus of een kankerverwekkende mutatie dragen, produceren bijvoorbeeld lichaamseigen eiwitten. Antigene peptiden die het resultaat zijn van de afbraak van deze exogene eiwitten in de cel, worden door het peptide-laadcomplex geladen op zogenaamde major histocompatibility complex moleculen (afgekort MHC) en gepresenteerd op het celoppervlak. Daar worden ze specifiek geïdentificeerd door T-killer-cellen, wat uiteindelijk leidt tot de eliminatie van de geïnfecteerde cellen. Dit is hoe ons immuunsysteem ons verdedigt tegen ziekteverwekkers.

Machine werkt met atomaire precisie

Het peptide-laadcomplex zorgt ervoor dat de MHC-moleculen correct worden geladen met antigenen. “Het peptide-laadcomplex is een biologische nanomachine die met atomaire precisie moet werken om ons efficiënt te beschermen tegen ziekteverwekkende ziekteverwekkers”, zegt professor Lars Schäfer, hoofd van de onderzoeksgroep Moleculaire Simulatie bij het Centrum voor Theoretische Chemie bij RUB .

In eerdere studies bepaalden andere teams met succes de structuur van het peptide-ladingscomplex met behulp van cryo-elektronenmicroscopie, maar alleen met een resolutie van ongeveer 0,6 tot 1,0 nanometer, dus niet in atomair detail. Op basis van deze experimentele gegevens is het onderzoeksteam van Schäfer in samenwerking met professor Gunnar Schröder van Forschungszentrum Jülich er nu in geslaagd een atomaire structuur te creëren van het peptide-laadcomplex.

Onderzoek naar structuur en dynamiek

“De experimentele structuur is indrukwekkend. Maar alleen met onze computergebaseerde methoden konden we de maximale informatie-inhoud uit de experimentele gegevens extraheren”, legt Schröder uit. Het atoommodel stelde de onderzoekers in staat gedetailleerde moleculaire dynamica computersimulaties uit te voeren van het peptide-laadcomplex en zo niet alleen de structuur maar ook de dynamica van de biologische nanomachine te bestuderen.

Omdat het gesimuleerde systeem met zijn 1,6 miljoen atomen extreem groot is, heeft de rekentijd in het Leibnitz Supercomputing Center in München deze taak aanzienlijk ondersteund. “Met behulp van de krachtige computer waren we in staat om in onze simulaties de tijdschaal van de microseconde binnen te dringen. Dit onthulde de rol van suikergroepen die aan het eiwit zijn gebonden voor het mechanisme van het laden van peptiden, dat voorheen slechts onvolledig werd begrepen”, schetst. Dr. Olivier Fisette, postdoc onderzoeker bij de onderzoeksgroep Moleculaire Simulatie.

Directe tussenkomst bij immuunprocessen

Het atomaire model van het peptide-laadcomplex vergemakkelijkt nu verdere studies. Sommige virussen proberen bijvoorbeeld ons immuunsysteem te bedriegen door selectief bepaalde elementen van het peptide-laadcomplex uit te schakelen. “Een haalbare doelstelling die we willen nastreven, is het gericht ingrijpen in deze processen”, besluit Schäfer.