Inzichten in een hoogwaardige moleculaire lijm die DNA bij elkaar houdt

Onderzoekers van het Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology stellen een mechanisme voor waarmee het eiwit protamine de verpakking van DNA in spermacellen moduleert. De bevindingen kunnen implicaties hebben voor de ontwikkeling van vaccins tegen kanker en virale infecties.

De COVID-19-pandemie heeft RNA-vaccins op de voorgrond van de publieke aandacht gebracht. De snelle mutaties van het virus en de dringende noodzaak om de verspreiding ervan onder controle te houden, hebben onderzoekers ertoe aangezet om manieren te vinden om efficiëntere vaccins te ontwerpen om de informatie te verpakken en te leveren die het immuunsysteem nodig heeft. Moleculaire lijmen bieden een manier om genetisch materiaal zoals DNA en RNA te condenseren, te inactiveren en te beschermen voor de formulering van vaccins. Protamine, een eiwit dat de verpakking van DNA in zaadcellen regelt, is zo’n moleculaire lijm. Maar tot nu toe was er weinig begrip van het mechanisme dat ten grondslag ligt aan door protamine geïnduceerde DNA-condensatie.

In een recente studie gepubliceerd in ACS Nano, ontwikkelde een groep onderzoekers onder leiding van prof. Yoonhee Jang van het Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology, Korea en prof. Yves Lansac van het GREMAN CNRS-laboratorium in het Department of Physics, University of Tours, Frankrijk een model om de condensatie en decondensatie te begrijpen van DNA geïnduceerd door protamine in halfverdunde oplossingen. Ze ontdekten dat protamine tijdelijke bruggen vormde tussen DNA, wat aantrekkingskracht induceerde en de verdichting van DNA in bundels mogelijk maakte. Ze ontdekten verder dat het ‘overladen’ van de oplossing met protamine de aantrekkingskracht doofde, wat leidde tot DNA-decondensatie.

“Door een geïdealiseerde simulatie uit te voeren die alleen elektrostatische en sterische interactie omvatte, konden we aantonen dat DNA-condensatie omkeerbaar wordt gereguleerd door de verhouding tussen positief geladen protamine en negatief geladen DNA te moduleren. Dit resultaat geeft een expliciete demonstratie van de lange- tijdsvoorstel dat DNA-verpakking cruciaal afhankelijk is van de niet-specifieke aard van elektrostatische interactie”, legt prof. Jang uit. De resultaten van hun simulaties kwamen overeen met laboratoriumgebaseerde experimentele observaties.

Inzicht in het mechanisme van protamine-geïnduceerde DNA-condensatie zou waardevolle informatie kunnen opleveren over de ontwikkeling van zaadcellen en hun gerelateerde vruchtbaarheid. Bovendien zouden de basisontwerpprincipes die ten grondslag liggen aan het mechanisme van door protamine geïnduceerde DNA-condensatie kunnen worden gebruikt om de formulering van vaccins en andere op genen gebaseerde therapieën te verfijnen. Volgens prof. Lansac: “Recente mRNA-vaccins om virale infecties en kankers te voorkomen, gebruiken protamine als verpakkings-/de-verpakkingsmiddelen. Dit werk kan dus worden uitgebreid om mRNA-verpakking / de-verpakking gecontroleerd door protaminederivaten te bestuderen.”

De ultieme subcellulaire kunst van het inpakken van 2 meter lang DNA in een menselijke cel is nu begrijpelijk door de wonderen van de wetenschap, die van waarde belooft te zijn voor toekomstige ontdekkingen. Zoals prof. Jang opmerkt: “Wij geloven dat het begrijpen en simuleren van de principes op moleculair niveau die ten grondslag liggen aan fascinerende en dynamische processen als DNA-verpakking ons niet alleen een stap dichter bij het ontrafelen van de oorsprong van het leven zal brengen, maar ook toepassingen zal hebben op verschillende andere gebieden. zoals medicijnen, materialen en energie.”