Kankermedicijnen kunnen worden afgeleverd in moleculaire kooien die door licht worden ontgrendeld

Moleculaire kooien die door Imperial-onderzoekers zijn gemaakt, kunnen leiden tot een meer gerichte toediening van kankermedicijnen, wat leidt tot een grotere efficiëntie en minder bijwerkingen.

Veel medicijnen, waaronder kankertherapieën, kunnen in het lichaam worden afgebroken, waardoor hun werkzaamheid afneemt en er mogelijk meer doses nodig zijn. Ze kunnen ook bijwerkingen veroorzaken als ze gezonde weefsels beschadigen.

Onderzoekers zoeken daarom naar manieren om medicijnen gerichter te maken, zodat ze pas beginnen te werken als ze het juiste deel van het lichaam bereiken, zoals de plek van een kankertumor.

Nu hebben onderzoekers van het Department of Chemistry van Imperial College London een nieuw type ‘kooi’ gemaakt voor een molecuul met eigenschappen tegen kanker. Het vrijkomen van het molecuul uit de kooi kan vervolgens worden gecontroleerd door externe stimuli, zoals licht. De studie is vandaag gepubliceerd in Angewandte Chemie​

Ph.D. student Timothy Kench zei: “We zijn erg enthousiast over de aanpak. Door de biologische activiteit van kleine moleculen te reguleren, kunnen we verbeterde therapieën ontwerpen of specifieke cellulaire processen bestuderen.”

Medicijnmoleculen vangen

De nieuwe kooi werkt door medicijnmoleculen ‘op te sluiten’ in een niet-giftige drager die het medicijn naar de vereiste locatie kan transporteren voordat het wordt vrijgegeven. De kooi bestaat uit omvangrijke moleculaire groepen die zich om het medicijn wikkelen en de biologische activiteit blokkeren totdat ze worden losgemaakt door toepassing van een trigger.

Om de kooi te maken, gebruikte het team een ​​bepaald type molecuul, een rotaxaan. Rotaxanen hebben een moleculaire ring die vastzit op een haltervormig onderdeel, een as genaamd, die aan beide uiteinden stopgroepen heeft om te voorkomen dat de ring wegglijdt. De ring fungeert als een moleculair schild en blokkeert de toegang tot de as en voorkomt dat deze in wisselwerking staat met andere moleculen.

De onderzoekers ontwierpen een rotaxaan met een as met daarin een biologisch actief molecuul dat normaal kankercellen doodt door interactie met hun DNA. Zolang de ring aanwezig is, kan het actieve molecuul niet binden aan DNA, waardoor de toxiciteit ervan wordt afgesloten.

Bij blootstelling aan licht of een specifiek enzym breekt het ene uiteinde van de as af, waardoor de ring vrijkomt en het actieve molecuul zich aan het DNA in kankercellen kan binden.

Kanker aanpakken

Het actieve molecuul dat in het rotaxaan is ingebouwd, is bijzonder goed in interactie met een speciaal type DNA-structuur, een G-quadruplex (G4) genaamd. Vanwege de biologische rol die deze DNA-structuren spelen in cellen, zijn ze voorgesteld als potentiële medicijndoelen voor kanker, waardoor wetenschappers hopen dat verbindingen die kunnen interageren met G4’s in de toekomst kunnen worden gebruikt als nieuwe geneesmiddelen tegen kanker.

De onderzoekers testten eerst hun nieuwe rotaxaan-geneesmiddeldrager met behulp van DNA-strengen die uit cellen waren geëxtraheerd en vonden helemaal geen interactie, wat bevestigde dat de ring van de rotaxaan de toegang tot de actieve verbinding blokkeerde.

Vervolgens testten ze hun rotaxaan in levende kankercellen, waarbij ze eerst aantoonden dat het rotaxaan geladen met de actieve stof onder normale omstandigheden niet giftig was voor deze cellen. Bij blootstelling aan licht waren echter bijna alle kankercellen binnen een paar uur dood, wat aantoont dat de actieve verbinding op een zeer gecontroleerde manier in de beoogde kankercellen kon worden afgegeven.

Door het rotaxaan in de kankercellen te volgen met behulp van confocale microscopie, bleek dat het voordat het licht scheen in de buitenste delen van de cel bleef, die geen DNA bevatten. Nadat er licht op de cellen was geschenen, verhuisde het vrijgekomen actieve molecuul naar de kern, waar het grootste deel van het DNA in de cellen wordt opgeslagen. Deze experimenten suggereerden dat het de geactiveerde binding aan DNA is die ervoor zorgde dat de kankercellen stierven.

Professor Ramon Vilar zei: “In staat zijn om medicijnen op de juiste plaats en op het juiste moment af te leveren, is een belangrijke uitdaging in de medicinale chemie. Ons onderzoek toont aan dat het mogelijk is om dit te bereiken door actieve moleculen in rotaxanen te kooien.”

Klik op scheikunde

Hoewel licht een goede trigger is in termen van hoe goed de locatie en intensiteit kunnen worden gecontroleerd, zou het in de praktijk beperkt blijven tot huidkanker of mogelijk die welke met een endoscoop in het lichaam kunnen worden bereikt. De onderzoekers testen daarom ook de mogelijkheid om de rotaxaanring vrij te geven met specifieke enzymen, zoals die alleen in kankercellen in overvloed voorkomen. Dr. Jamie Lewis zei:

“‘Klikreacties”, die werden gebruikt om deze rotaxanen te bereiden, zijn gemakkelijke en modulaire reacties die bouwstenen verbinden, zoals een moleculaire Lego-kit. Dit is geweldig omdat je allerlei verschillende moleculen met elkaar kunt ‘klikken’, waardoor onze aanpak heel algemeen en aanpasbaar wordt. “

Door de modulariteit van hun aanpak zouden onderzoekers een ander antikankermolecuul kunnen gebruiken of een alternatief activeringsmechanisme kunnen introduceren. In feite zouden onderzoekers gewoon de componenten kunnen kiezen die ze willen en ze samen kunnen klikken met behulp van hetzelfde proces.